HIV-Übertragung im Zeitalter der Ausweitung der antiretroviralen Therapie in Äthiopien (THESA)

Hintergrund Personen mit unvollständiger Virussuppression während einer antiretroviralen Therapie (ART) können arzneimittelresistente Viren beherbergen, die zur Weiterübertragung befähigt sind. Wir gehen davon aus, dass Personen mit früherer oder aktueller ART-Exposition zur HIV-Übertragung beitragen und dass dies die Übertragung arzneimittelresistenter Viren einschließt. Diese Hypothese wird durch die Verwendung molekularer epidemiologischer Analysen viraler Sequenzen von Personen, bei denen HIV neu diagnostiziert wurde, und solchen mit laufender viraler Replikation während ART, kombiniert mit Daten zum Übertragungsrisikoverhalten, adressiert. Darüber hinaus werden wir basierend auf unseren oben beschriebenen Erkenntnissen Daten zu soziodemografischen Bedingungen in diese Analyse einbeziehen.

Die Chance, nach einer Behandlungsmodifikation eine Virussuppression zu erreichen, wird bei Personen mit nachweisbarer Virämie während einer ART häufig durch das Vorhandensein von Arzneimittelresistenzmutationen, Adhärenzproblemen oder unregelmäßiger Arzneimittelversorgung beeinträchtigt. Es liegen begrenzte Daten zur Wirksamkeit von Dolutegravir (derzeit als Teil von ART-Therapien der ersten und zweiten Linie in Subsahara-Afrika empfohlen) als Bestandteil von ART-Therapien in einkommensschwachen Umgebungen vor. Wir gehen davon aus, dass Personen mit unvollständiger Virussuppression während einer vorangegangenen ART ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Arzneimittelresistenz-Mutationen während einer Dolutegravir-basierten Behandlung haben, einschließlich Mutationen, die eine Dolutegravir-Resistenz verleihen. Wir werden diese Hypothese mit Tiefensequenzierung von HIV-RNA untersuchen, die während der Langzeitnachsorge entdeckt wurde, unter besonderer Berücksichtigung früherer ART-Erfahrungen.

Methoden Die Teilnehmer werden in öffentlichen Gesundheitseinrichtungen (Krankenhäusern und Gesundheitszentren) in der Stadt Adama und Umgebung (Bevölkerung >600 000 Einwohner) angeworben und begleitet, die sich entlang der Hauptverkehrsstraße in Äthiopien befinden. Die HIV-Prävalenz in diesem Bereich liegt deutlich über dem Bundesdurchschnitt (9,3 % bei Schwangeren).

Zwei Kategorien von HIV-positiven Männern und Frauen im Alter von > 16 Jahren kommen für die Aufnahme in Frage, wenn spezifische Kriterien für die verschiedenen Kategorien (unten erklärt) erfüllt sind und eine schriftliche Einverständniserklärung vorliegt.

ich. Neu diagnostizierte Personen; rekrutiert im Zusammenhang mit HIV-Tests und/oder Erstvorstellung in der Pflege, ohne aktuelle oder frühere Exposition gegenüber ART.

ii. Patienten mit aktueller oder früherer ART-Exposition; in ART-Kliniken identifiziert und rekrutiert. In diesen Kliniken werden alle ART-Empfänger jährlich auf Viruslast (VL; nach nationalen Richtlinien) getestet. Alle Patienten mit nachweisbarer Virämie werden eingeschlossen, wobei Kontrollen mit Virussuppression aus derselben Kohorte ausgewählt werden.

Ungefähr 800 neu diagnostizierte Personen und 1600 ART-Empfänger werden eingeschlossen (geschätzte Gesamtzahl der Teilnehmer ungefähr 2400 Personen). Studienuntersuchungen werden von projektbeschäftigten Research Nurses durchgeführt. Alle teilnahmeberechtigten Teilnehmer erhalten mündliche und schriftliche Informationen über die Studie. Das Tracing wird von dedizierten Tracern durchgeführt. Studienquelldaten werden in der jeweiligen Gesundheitseinrichtung aufbewahrt. Es wird von Projektmitarbeitern kodiert und kontinuierlich in einer REDCAP-Datenbank erfasst.

Die Teilnehmer werden nach strukturierten Fragebögen befragt, die demografische, sozioökonomische, verhaltensbezogene und medizinische Details sowie Details zu HIV-Tests und ART enthalten. Bei Patienten mit vorheriger und/oder aktueller HIV-Versorgung werden frühere VL- und CD4-Zelltestergebnisse abgerufen. Es wird eine körperliche Untersuchung durchgeführt. Personen mit Symptomen und/oder Anzeichen einer akuten oder chronischen Erkrankung werden je nach klinischem Erscheinungsbild weiter untersucht. Entscheidungen zum ART-Schema werden gemäß den äthiopischen Richtlinien getroffen.

Venöse Blutproben werden im Zusammenhang mit dem Einschluss für VL, CD4-Zell- und großes Blutbild, Serologie für Syphilis, Hepatitis B und C entnommen. Außerdem werden von allen Teilnehmern (unabhängig von der klinischen Manifestation) Sputumproben für bakteriologische Tests entnommen für Mycobacterium tuberculosis (einschließlich Flüssigkultur und GeneXpert PCR). Stuhlproben werden mikroskopisch zum Nachweis von Darmwürmern und Parasiten analysiert. Je nach klinischem Erscheinungsbild wird eine Untersuchung auf andere opportunistische Infektionen durchgeführt. Aliquots des Plasmas werden bei -80 °C gelagert.

Die Teilnehmer werden nach der Aufnahme 2 Jahre lang nachbeobachtet, mit Studienbesuchen in 3-Monats-Intervallen im ersten Jahr und in 6-Monats-Intervallen im zweiten Jahr. Bei allen Besuchen werden die Teilnehmer befragt und untersucht, mit wiederholten Blutentnahmen für VL- und CD4-Zellzahltests und Lagerung von Plasma wie oben beschrieben.

Analysen Zur Charakterisierung von HIV-Übertragungsmustern werden Daten aus phylogenetischen Analysen viraler Sequenzen mit dem Vorhandensein von Arzneimittelresistenzmutationen und soziodemografischen Merkmalen korreliert. Proben mit nachweisbarem VL (>150 Kopien/ml) werden einer PCR-Amplifikation der gesamten Protease-Polymerase-Region unterzogen (enthält die drei Hauptregionen, die mit Arzneimittelresistenz assoziiert sind: die Protease-, Polymerase- und Integrase-Regionen), gefolgt von einer Sequenzierung unter Verwendung der 3. Generation Sequenzierungstechnologie. Diese Sequenzen werden zur phylogenetischen Analyse und zur Bestimmung des HIV-Subtyps, der rekombinanten Formen und des Vorhandenseins von Arzneimittelresistenzmutationen verwendet. Zur weiteren Charakterisierung der HIV-Übertragungsdynamik werden Aviditätstests an Proben von neu diagnostizierten Personen durchgeführt, um die Dauer der HIV-Infektion abzuschätzen und Personen mit kürzlich erworbener HIV-Infektion zu identifizieren.

Zur Analyse der Behandlungsergebnisse werden die Teilnehmer 2 Jahre nach der Aufnahme nachbeobachtet. Alle Proben mit nachweisbarem VL, die >3 Monate nach der Aufnahme erhalten wurden, werden einer Sequenzierung zum Nachweis von Arzneimittelresistenzmutationen unterzogen. Raten der viralen Suppression (definiert als VL