Hiv-overdracht in het tijdperk van toenemende antiretrovirale therapie in Ethiopië (THESA)

Achtergrond Personen met onvolledige virale onderdrukking tijdens antiretrovirale therapie (ART) kunnen resistente virussen bevatten, die in staat zijn tot verdere overdracht. We veronderstellen dat personen met eerdere of huidige blootstelling aan ART bijdragen aan de overdracht van HIV, en dat dit ook de overdracht van resistente virussen omvat. Deze hypothese wordt beantwoord door het gebruik van moleculaire epidemiologische analyse van virale sequenties van personen die onlangs met HIV zijn gediagnosticeerd en degenen met voortdurende virale replicatie tijdens ART, gecombineerd met gegevens over transmissierisicogedrag. Bovendien zullen we op basis van onze hierboven beschreven bevindingen gegevens over sociaal-demografische omstandigheden in deze analyse opnemen.

De kans op het bereiken van virale onderdrukking na aanpassing van de behandeling voor personen met detecteerbare viremie tijdens ART wordt vaak gecompromitteerd door de aanwezigheid van geneesmiddelresistentiemutaties, therapietrouwproblemen of onregelmatige geneesmiddeltoediening. Er zijn beperkte gegevens over de werkzaamheid van dolutegravir (momenteel aanbevolen als onderdeel van 1e en 2e lijns ART-regimes in Afrika bezuiden de Sahara) als onderdeel van ART-regimes in omgevingen met lage inkomens. Onze hypothese is dat personen met onvolledige virale onderdrukking tijdens eerdere ART een verhoogd risico lopen op het ontstaan ​​van geneesmiddelresistentie-mutaties tijdens op dolutegravir gebaseerde behandeling, inclusief mutaties die dolutegravir-resistentie veroorzaken. We zullen deze hypothese onderzoeken met diepe sequencing van HIV-RNA gedetecteerd tijdens longitudinale follow-up, met speciale aandacht voor eerdere ART-ervaring.

Methoden De deelnemers worden geworven en gevolgd in openbare gezondheidsfaciliteiten (ziekenhuizen en gezondheidscentra) in de stad Adama en het omliggende gebied (bevolking >600 000 inwoners), gelegen langs de belangrijkste transportsnelweg in Ethiopië. De hiv-prevalentie in dit gebied is aanzienlijk hoger dan het landelijk gemiddelde (9,3% onder zwangere vrouwen).

Twee categorieën hiv-positieve mannen en vrouwen ouder dan 16 jaar komen in aanmerking voor opname als aan specifieke criteria voor de verschillende categorieën (hieronder uitgelegd) wordt voldaan en schriftelijke geïnformeerde toestemming wordt gegeven.

i. Nieuw gediagnosticeerde personen; gerekruteerd in verband met HIV-testen en/of eerste presentatie aan zorg, zonder huidige of eerdere blootstelling aan ART.

ii. Patiënten met huidige of eerdere blootstelling aan ART; geïdentificeerd en gerekruteerd in ART-klinieken. In deze klinieken worden jaarlijks alle MBV-ontvangers getest op viral load (VL; volgens landelijke richtlijnen). Alle patiënten met detecteerbare viremie zullen worden opgenomen, met selectie van controles met virale onderdrukking uit hetzelfde cohort.

Ongeveer 800 nieuw gediagnosticeerde personen en 1600 ART-ontvangers zullen worden opgenomen (totaal geschat aantal deelnemers ongeveer 2400 personen). Onderzoeksonderzoeken worden uitgevoerd door onderzoeksverpleegkundigen die op projectbasis werken. Alle in aanmerking komende deelnemers ontvangen mondelinge en schriftelijke informatie over het onderzoek. De tracering wordt uitgevoerd door toegewijde tracers. Studiebrongegevens worden bewaard in de betreffende gezondheidsinstelling. Het zal worden gecodeerd en continu worden geregistreerd in een REDCAP-database door projectmedewerkers.

Deelnemers worden geïnterviewd aan de hand van gestructureerde vragenlijsten over demografische, sociaal-economische, gedrags- en medische details, evenals details over HIV-testen en ART. Voor patiënten met eerdere en/of huidige hiv-zorggeschiedenis worden eerdere VL- en CD4-celtestresultaten opgehaald. Lichamelijk onderzoek zal worden uitgevoerd. Personen met symptomen en/of tekenen van acute of chronische ziekte zullen verder worden onderzocht, afhankelijk van de klinische presentatie. Beslissingen over het ART-regime zullen worden genomen volgens de Ethiopische richtlijnen.

Er zullen veneuze bloedmonsters worden afgenomen in verband met inclusie, voor VL, CD4-cel en volledig bloedbeeld, serologie voor syfilis, hepatitis B en C. Daarnaast zullen er sputummonsters worden afgenomen van alle deelnemers (ongeacht de klinische verschijnselen) voor bacteriologisch onderzoek. voor Mycobacterium tuberculosis (inclusief vloeibare kweek en GeneXpert PCR). Ontlastingsmonsters zullen microscopisch worden geanalyseerd op detectie van darmwormen en parasieten. Onderzoek naar andere opportunistische infecties zal worden uitgevoerd afhankelijk van de klinische presentatie. Aliquots plasma worden bewaard bij -80°C.

Deelnemers worden gedurende 2 jaar na inclusie gevolgd, met studiebezoeken met tussenpozen van 3 maanden gedurende het eerste jaar en met tussenpozen van 6 maanden gedurende het tweede jaar. Bij alle bezoeken worden de deelnemers geïnterviewd en onderzocht, met herhaalde bloedafname voor het testen van VL- en CD4-celtellingen en opslag van plasma zoals hierboven beschreven.

Analyses Voor de karakterisering van HIV-overdrachtspatronen zullen gegevens van fylogenetische analyses van virale sequenties worden gecorreleerd met de aanwezigheid van geneesmiddelresistentiemutaties en socio-demografische kenmerken. Monsters met detecteerbaar VL (>150 kopieën/ml) zullen worden onderworpen aan PCR-amplificatie van het gehele protease-polymerasegebied (met de drie belangrijkste regio's die verband houden met geneesmiddelresistentie; het protease-, polymerase- en integrasegebied), gevolgd door sequentiebepaling met behulp van 3e generatie sequencing technologie. Deze sequenties zullen worden gebruikt voor fylogenetische analyse en voor de bepaling van het HIV-subtype, de recombinante vormen en de aanwezigheid van geneesmiddelresistentiemutaties. Voor verdere karakterisering van de dynamiek van HIV-overdracht, zullen aviditeitstests worden uitgevoerd op monsters van nieuw gediagnosticeerde personen, om de duur van HIV-infectie in te schatten en personen met recent opgelopen HIV-infectie te identificeren.

Voor analyse van de behandelingsresultaten worden de deelnemers gedurende 2 jaar na inclusie gevolgd. Alle monsters met detecteerbare VL die >3 maanden na opname zijn verkregen, zullen worden onderworpen aan sequentiëring voor detectie van geneesmiddelresistentiemutaties. Tarieven van virale onderdrukking (gedefinieerd als VL