HIV-överföring i eran av uppskalning av antiretroviral terapi i Etiopien (THESA)

Bakgrund Personer med ofullständig viral suppression under antiretroviral terapi (ART) kan hysa läkemedelsresistenta virus, som har kapacitet för vidare överföring. Vi antar att individer med tidigare eller nuvarande exponering för ART bidrar till HIV-överföring, och att detta inkluderar överföring av läkemedelsresistenta virus. Denna hypotes behandlas genom användning av molekylär epidemiologisk analys av virala sekvenser från personer som nyligen diagnostiserats med HIV och de med pågående viral replikation under ART, kombinerat med data om överföringsriskbeteende. Baserat på våra resultat som beskrivs ovan kommer vi dessutom att inkludera data om sociodemografiska förhållanden i denna analys.

Chansen att uppnå viral suppression efter behandlingsmodifiering för personer med detekterbar viremi under ART äventyras ofta av närvaron av läkemedelsresistensmutationer, adherensproblem eller oregelbunden läkemedelstillförsel. Det finns begränsade data om effekten av dolutegravir (rekommenderas för närvarande som en del av 1:a och 2:a linjens ART-kurer i Afrika söder om Sahara) som en komponent i ART-kurer i låginkomstmiljöer. Vi antar att personer med ofullständig viral suppression under tidigare ART löper ökad risk för uppkomst av läkemedelsresistensmutationer under dolutegravir-baserad behandling, inklusive mutationer som ger dolutegravirresistens. Vi kommer att utforska denna hypotes med djup sekvensering av HIV RNA som upptäckts under longitudinell uppföljning, med särskild hänsyn till tidigare erfarenhet av ART.

Metoder Deltagare kommer att rekryteras och följas vid folkhälsoinrättningar (sjukhus och vårdcentraler) i staden Adama och det omgivande området (befolkning >600 000 invånare), belägna längs huvudvägen för transport i Etiopien. Hiv-prevalensen i detta område är betydligt högre än riksgenomsnittet (9,3 % bland gravida kvinnor).

Två kategorier av hiv-positiva män och kvinnor i åldern >16 år är berättigade till inkludering om specifika kriterier för de olika kategorierna (förklaras nedan) uppfylls och skriftligt informerat samtycke ges.

i. Nyligen diagnostiserade personer; rekryteras i samband med HIV-testning och/eller första presentation till vården, utan aktuell eller tidigare exponering för ART.

ii. Patienter med aktuell eller tidigare exponering för ART; identifieras och rekryteras vid ART-kliniker. På dessa kliniker testas alla ART-mottagare årligen för virusbelastning (VL; enligt nationella riktlinjer). Alla patienter med detekterbar viremi kommer att inkluderas, med urval av kontroller med viral suppression från samma kohort.

Cirka 800 nydiagnostiserade personer och 1600 ART-mottagare kommer att inkluderas (totalt beräknat antal deltagare cirka 2400 personer). Studieundersökningar kommer att utföras av projektanställda forskningssjuksköterskor. Alla kvalificerade deltagare kommer att få muntlig och skriftlig information om studien. Spårning kommer att göras av dedikerade spårare. Studiekälldata kommer att förvaras på respektive hälsoinrättning. Den kommer att kodas och kontinuerligt registreras i en REDCAP-databas av projektanställd personal.

Deltagarna kommer att intervjuas efter strukturerade frågeformulär som täcker demografiska, socioekonomiska, beteendemässiga och medicinska detaljer, samt detaljer om HIV-testning och ART. För patienter med tidigare och/eller aktuell hiv-vårdshistoria kommer tidigare VL- och CD4-celltestresultat att hämtas. Fysisk undersökning kommer att utföras. Individer med symtom och/eller tecken på akut eller kronisk sjukdom kommer att utredas ytterligare, beroende på klinisk presentation. Beslut om ART-regimen kommer att fattas enligt etiopiska riktlinjer.

Venösa blodprover kommer att tas i samband med inklusionen, för VL, CD4-celler och fullständigt blodvärde, serologi för syfilis, hepatit B och C. Dessutom kommer sputumprov att tas från alla deltagare (oavsett kliniska manifestationer) för bakteriologisk testning för Mycobacterium tuberculosis (inklusive flytande kultur och GeneXpert PCR). Avföringsprover kommer att analyseras mikroskopiskt för upptäckt av inälvsmaskar och parasiter. Utredning för andra opportunistiska infektioner kommer att utföras beroende på klinisk presentation. Alikvoter av plasma kommer att förvaras vid -80°C.

Deltagarna kommer att följas i 2 år efter inkluderingen, med studiebesök med 3-månadersintervaller under det första året och med 6-månadersintervall under det andra året. Vid alla besök kommer deltagarna att intervjuas och undersökas, med upprepad blodprovstagning för VL- och CD4-cellräkningstestning och lagring av plasma enligt beskrivningen ovan.

Analyser För karakterisering av HIV-överföringsmönster kommer data från fylogenetiska analyser av virala sekvenser att korreleras till förekomsten av läkemedelsresistensmutationer och sociodemografiska egenskaper. Prover med detekterbar VL (>150 kopior/ml) kommer att utsättas för PCR-amplifiering av hela proteas-polymerasregionen (innehållande de tre huvudregionerna associerade med läkemedelsresistens; proteas-, polymeras- och integrasregionerna), följt av sekvensering med 3:e generationens sekvenseringsteknik. Dessa sekvenser kommer att användas för fylogenetisk analys och för bestämning av HIV-subtyp, rekombinanta former och närvaro av läkemedelsresistensmutationer. För ytterligare karakterisering av HIV-överföringsdynamiken kommer aviditetstestning att göras på prover från nyligen diagnostiserade individer, för att uppskatta varaktigheten av HIV-infektion och för att identifiera personer med nyligen förvärvad HIV-infektion.

För analys av behandlingsresultat kommer deltagarna att följas i 2 år efter inkluderingen. Alla prover med detekterbar VL erhållna >3 månader efter inkludering kommer att sekvenseras för detektion av läkemedelsresistensmutationer. Hastigheter av viral suppression (definierad som VL