HIV-overføring i tiden for oppskalering av antiretroviral terapi i Etiopia (THESA)

Bakgrunn Personer med ufullstendig viral undertrykkelse under antiretroviral terapi (ART) kan ha medikamentresistente virus, som har kapasitet for videre overføring. Vi antar at personer med tidligere eller nåværende eksponering for ART bidrar til HIV-overføring, og at dette inkluderer overføring av medikamentresistente virus. Denne hypotesen er adressert ved bruk av molekylær epidemiologisk analyse av virale sekvenser fra personer som nylig er diagnostisert med HIV og de med pågående viral replikasjon under ART, kombinert med data om overføringsrisikoatferd. I tillegg vil vi, basert på våre funn beskrevet ovenfor, inkludere data om sosiodemografiske forhold i denne analysen.

Sjansen for å oppnå viral undertrykkelse etter modifikasjon av behandling for personer med påvisbar viremi under ART er ofte kompromittert av tilstedeværelsen av medikamentresistensmutasjoner, adherensproblemer eller uregelmessig medikamenttilførsel. Det er begrensede data om effekten av dolutegravir (for øyeblikket anbefalt som en del av 1. og 2. linje ART-regimer i Afrika sør for Sahara) som en komponent i ART-regimer i lavinntektsmiljøer. Vi antar at personer med ufullstendig viral undertrykkelse under tidligere ART har økt risiko for oppkomst av medikamentresistensmutasjoner under dolutegravir-basert behandling, inkludert mutasjoner som gir dolutegravirresistens. Vi vil utforske denne hypotesen med dyp sekvensering av HIV RNA påvist under langsgående oppfølging, med spesiell hensyn til tidligere ART-erfaring.

Metoder Deltakerne vil bli rekruttert og fulgt ved offentlige helseinstitusjoner (sykehus og helsesentre) i byen Adama og området rundt (befolkning >600 000 innbyggere), som ligger langs hovedveien for transport i Etiopia. HIV-prevalensen i dette området er betydelig høyere enn landsgjennomsnittet (9,3 % blant gravide).

To kategorier av HIV-positive menn og kvinner i alderen >16 år er kvalifisert for inkludering dersom spesifikke kriterier for de forskjellige kategoriene (forklart nedenfor) er oppfylt og skriftlig informert samtykke er gitt.

Jeg. Nydiagnostiserte personer; rekruttert i forbindelse med HIV-testing og/eller første presentasjon til omsorg, uten nåværende eller tidligere eksponering for ART.

ii. Pasienter med nåværende eller tidligere eksponering for ART; identifisert og rekruttert ved ART-klinikker. I disse klinikkene testes alle ART-mottakere årlig for virusbelastning (VL; i henhold til nasjonale retningslinjer). Alle pasienter med påvisbar viremi vil bli inkludert, med utvalg av kontroller med viral suppresjon fra samme kohort.

Omtrent 800 nydiagnostiserte personer og 1600 ART-mottakere vil bli inkludert (totalt estimert antall deltakere ca. 2400 individer). Studieundersøkelser vil bli utført av prosjektansatte forskningssykepleiere. Alle kvalifiserte deltakere vil motta muntlig og skriftlig informasjon om studien. Sporing vil bli utført av dedikerte sporere. Studiekildedata vil oppbevares på det respektive helseinstitusjonen. Den vil bli kodet og fortløpende registrert i en REDCAP-database av prosjektansatte ansatte.

Deltakerne vil bli intervjuet etter strukturerte spørreskjemaer som dekker demografiske, sosioøkonomiske, atferdsmessige og medisinske detaljer, samt detaljer om HIV-testing og ART. For pasienter med tidligere og/eller nåværende HIV-omsorgshistorie, vil tidligere VL- og CD4-celletestresultater bli hentet. Fysisk undersøkelse vil bli utført. Personer med symptomer og/eller tegn på akutt eller kronisk sykdom vil bli undersøkt videre, avhengig av klinisk presentasjon. Beslutninger om ART-regime vil bli tatt etter etiopiske retningslinjer.

Det vil bli innhentet venøse blodprøver i forbindelse med inklusjon, for VL, CD4-celle og fullstendig blodtelling, serologi for syfilis, hepatitt B og C. I tillegg vil det innhentes sputumprøver fra alle deltakere (uavhengig av kliniske manifestasjoner) for bakteriologisk testing for Mycobacterium tuberculosis (inkludert flytende kultur og GeneXpert PCR). Avføringsprøver vil bli analysert mikroskopisk for påvisning av innvollsorm og parasitter. Utredning for andre opportunistiske infeksjoner vil bli utført avhengig av klinisk presentasjon. Alikvoter av plasma vil bli lagret ved -80 ° C.

Deltakerne vil bli fulgt i 2 år etter inkludering, med studiebesøk med 3-måneders intervaller det første året og med 6-måneders intervaller i løpet av det andre året. Ved alle besøk vil deltakerne bli intervjuet og undersøkt, med gjentatte blodprøver for VL- og CD4-celletallstesting og lagring av plasma som beskrevet ovenfor.

Analyser For karakterisering av HIV-overføringsmønstre vil data fra fylogenetiske analyser av virale sekvenser være korrelert til tilstedeværelse av medikamentresistensmutasjoner og sosiodemografiske egenskaper. Prøver med detekterbar VL (>150 kopier/ml) vil bli utsatt for PCR-amplifisering av hele protease-polymerase-regionen (som inneholder de tre hovedområdene assosiert med medikamentresistens; protease-, polymerase- og integrase-regionene), etterfulgt av sekvensering ved bruk av 3. generasjon sekvenseringsteknologi. Disse sekvensene vil bli brukt til fylogenetisk analyse, og for bestemmelse av HIV-subtype, rekombinante former og tilstedeværelse av medikamentresistensmutasjoner. For ytterligere karakterisering av hiv-overføringsdynamikk, vil aviditetstesting bli gjort på prøver fra nylig diagnostiserte individer, for å estimere varigheten av hiv-infeksjon, og for å identifisere personer med nylig ervervet hiv-infeksjon.

For analyse av behandlingsresultater vil deltakerne følges i 2 år etter inkludering. Alle prøver med påviselig VL oppnådd >3 måneder etter inkludering vil bli gjenstand for sekvensering for påvisning av medikamentresistensmutasjoner. Rate av viral undertrykkelse (definert som VL