Eine Studie zu Enfortumab Vedotin bei Menschen mit Urothelkarzinom der oberen Harnwege

Einschlusskriterien:

• Histologisch bestätigtes hochgradiges Urothelkarzinom des oberen Harntrakts und/oder radiologisch sichtbare Tumorerkrankung im Stadium T2–T4a N0/x M0 mit positiver selektiver Urinzytologie. Hydronephrose, die bei Bildgebung oder Biopsie mit einem Tumor assoziiert ist, gilt per Definition als invasiv. (Eine abweichende Histologie ist akzeptabel, wenn eine vorherrschende urotheliale Komponente vorliegt. Diskussion mit PI wird dringend empfohlen.) Förderfähig sind retroperitoneale Lymphknoten <15 mm in der kurzen Achse.

• Patienten, die es sind

  o Kein Anspruch auf Cisplatin aufgrund eines der folgenden Kriterien:

  • Geschätzte oder berechnete Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min, aber < 60 ml/min
  • Audiometrischer Hörverlust Grad 2 oder höher (gemäß CTCAE v4.0) oder
  • Abgelehnte Cisplatin-basierte neoadjuvante Chemotherapie, wie in der Krankenakte dokumentiert
• Verfügbarkeit eines Tumorprobenblocks, Zellblocks oder 30 ungefärbter Objektträger ab Diagnose. Patienten mit weniger als 30 verfügbaren Objektträgern können nach Rücksprache mit dem Hauptprüfarzt aufgenommen werden. Eine zusätzliche Forschungsbiopsie ist nicht erforderlich.
• Karnofsky-Leistungsstatus ≥ 70 %.
• Medizinisch geeigneter Kandidat für eine radikale Operation (Nephroureterektomie, Nephrektomie oder Ureterektomie), gemäß MSK Attending Urological Oncologist
• Alter ≥ 18 Jahre.

• Erforderliche anfängliche Laborwerte:

  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 x 10^9 /L
  • Blutplättchen ≥ 100 x 109 /L
  • Bilirubin ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (x ULN)
  • Aspartattransaminase (AST) und Alanintransaminase (ALT) ≤ 2,5 x ULN PTT/PT ≤ 1,5 x ULN oder INR < 1,7 x ULN für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten. Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten
• Wenn Patienten HIV (+) sind, sind sie berechtigt, solange sie: cd4 > 200, eine nicht nachweisbare Viruslast und eine HAART-Therapie haben.

Ausschlusskriterien:

• Vorliegen einer metastatischen Erkrankung.
• Vorherige Behandlung mit systemischer Chemotherapie oder Strahlentherapie gegen Urothelkarzinom der Blase innerhalb der letzten 2 Jahre. (Eine vorherige intravesikale Behandlung wie BCG ist zulässig).
• Periphere Neuropathie Grad 2 oder höher.
• Patienten mit aktiver Keratitis oder Hornhautgeschwüren. Patienten mit oberflächlicher Keratitis punctata sind zugelassen, wenn die Erkrankung nach Ansicht des Prüfarztes angemessen behandelt wird.
• Patienten mit unkontrolliertem Diabetes. Unkontrollierter Diabetes ist definiert als Hämoglobin A1c (HbA1c) ≥8 % oder HbA1c 7 % bis <8 % mit damit verbundenen Diabetessymptomen (Polyurie oder Polydipsie), die nicht anderweitig erklärt werden können.
• Instabile Angina pectoris.
• New York Heart Association (NYHA) Herzinsuffizienz Grad II oder höher.
• Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten.
• Vorgeschichte eines Schlaganfalls innerhalb von 6 Monaten.
• Hinweise auf Blutungsdiathese oder Koagulopathie. Eine therapeutische Antikoagulation ist zulässig, die Patienten müssen jedoch eine stabile Dosis einnehmen.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der Studie. (Eine transurethrale Resektion eines Blasentumors ist zulässig)
• Schwere, nicht heilende Wunde, Geschwür oder Knochenbruch.
• Patienten mit aktiver Tuberkulose.
• Andere frühere bösartige Erkrankungen, die innerhalb der letzten 2 Jahre aufgetreten sind, mit Ausnahme von lokalem oder organbegrenztem Krebs im Frühstadium, der definitiv mit kurativer Absicht behandelt wurde oder keine Behandlung erfordert, keine fortlaufende Behandlung erfordert, keine Anzeichen einer aktiven Erkrankung aufweist und ein vernachlässigbares Risiko aufweist Es ist daher unwahrscheinlich, dass es zu einem erneuten Auftreten kommt und die Endpunkte der Studie beeinträchtigt werden.
• Vorherige Behandlung mit Enfortumab Vedotin oder anderen MMAE-basierten Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs).
• Es ist keine aktive Hepatitis B (z. B. HBsAg-reaktiv) oder Hepatitis C (z. B. HCV-RNA [qualitativ] nachgewiesen) bekannt.
• Frauen, die stillen oder schwanger sind, was durch einen positiven Schwangerschaftstest innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis nachgewiesen wird.
• Bekannte schwere (≥ Grad 3) Überempfindlichkeit gegen Enfortumab Vedotin oder einen der in der Arzneimittelformulierung von Enfortumab Vedotin enthaltenen Hilfsstoffe (einschließlich Histidin, Trehalose-Dihydrat und Polysorbat 20).
• Männliche Probanden, die nicht bereit sind, während der Behandlung und für mindestens 31 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 90 Tage Dauer des Spermienumsatzes) Verhütungsmittel anzuwenden.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die während der gesamten Studienbehandlung und für mindestens 23 Wochen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung (5 Halbwertszeiten des Studienmedikaments plus 30 Tage Dauer des Ovulationszyklus) keine medizinisch akzeptablen Verhütungsmittel anwenden.

  °WOCBP sind definiert als Personen, bei denen eine Menarche aufgetreten ist und die sich keiner erfolgreichen chirurgischen Sterilisation unterzogen haben (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) oder die nicht postmenopausal sind. Postmenopausal ist definiert als:

• Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache, oder
• Für Frauen mit unregelmäßigen Menstruationsperioden und unter Hormonersatztherapie (HRT), ein dokumentierter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 35 mIU/ml
• Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder körperlichen Erkrankung (z. B. einer Infektionskrankheit) zwangsweise inhaftiert sind.
• Unfähigkeit, Studien- und/oder Nachsorgeverfahren einzuhalten.