Neoadjuvante Chemoimmuntherapie bei resektablem, nicht metastasiertem Proficient Mismatch Repair (PMMR)-Dickdarmkrebs (NICER)

Einschlusskriterien:

• Unterzeichnetes Einverständnisformular
• Alter > 18 Jahre zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung
• Fähigkeit, das Studienprotokoll einzuhalten
• MSS- oder pMMR-Tumor, bestimmt durch lokale CLIA-zertifizierte PCR- bzw. IHC-Tests.
• Histologisch oder zytologisch bestätigtes resektables, nicht metastasiertes Adenokarzinom des Dickdarms (Stadium I-III)
• Die distale Ausdehnung des Tumors muss bei der präoperativen Endoskopie und/oder Bildgebung ≥ 12 cm vom Analrand entfernt sein (d. h. ausgenommen rektale Adenokarzinome, die eine Behandlung mit Radiochemotherapie rechtfertigen). Wenn sich der Patient keiner präoperativen Endoskopie unterzogen hat, muss die distale Ausdehnung des Tumors ≥ 12 cm vom Analrand entfernt sein, wie durch chirurgische Untersuchung oder präoperative Bildgebung bestimmt.
• Verfügbarkeit einer repräsentativen Tumorprobe (präoperative Biopsie oder chirurgische Gewebeprobe) für die Entwicklung von ctDNA-Assays aus einer Tumorprobe und für die explorative Bestimmung von Biomarkern in der Forschung.

• Eines oder mehrere der folgenden Hochrisikomerkmale:

  • Hohe CEA-Werte (>5 ng/ml bei Nichtraucherpatienten, >10 ng/ml bei Raucherpatienten)
  • Niedriges Lymphozyten-zu-Monozyten-Verhältnis (<2,38)
  • Schlechter Grad der Tumordifferenzierung
  • Hinweise auf eine lymphovaskuläre Invasion
  • Hinweise auf eine perineurale Invasion
  • CT-Nachweis einer T3- oder T4-Erkrankung mit einem Tumorlängsdurchmesser von ≥4 cm
  • CT-Nachweis einer regionalen Lymphadenopathie
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1

• Angemessene hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch die folgenden Labortestergebnisse, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ermittelt wurden:

  • ANC ≥ 1,5 x 10*9/L (1500/ml) ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors
  • Lymphozytenzahl ≥ 0,5 x 10*9/L (500/µL)
  • Thrombozytenzahl ≥100 x 10*9/L (100.000/µL) ohne Transfusion
  • Hämoglobin ≥ 7 g/L (7 g/dl) Patienten können eine Transfusion erhalten, um dieses Kriterium zu erfüllen.
  • AST, ALT und alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN mit folgender Ausnahme:

Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin ≤ 3 x ULN

• Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
• Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dl)

• Für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten: INR oder aPTT ≤ 1,5 x ULN

  • Für Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten: stabiles Antikoagulanzienregime
  • Negativer Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg)-Test beim Screening
  • Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-RNA-Test beim Screening. Der HCV-RNA-Test muss bei Patienten durchgeführt werden, die einen positiven HCV-Antikörpertest haben.
  • Negativer HIV-Test beim Screening
  • Für Frauen im gebärfähigen Alter: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, und Zustimmung, keine Eizellen zu spenden, wie unten definiert:

Frauen müssen während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und für 6 Monate nach einer der adjuvanten Chemotherapien (falls zutreffend) nach der letzten abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden anwenden, wobei die Versagensrate < 1 % pro Jahr beträgt Dosis von mFOLFOX6 oder CAPEOX. Frauen müssen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden.

Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung von Eierstöcken, Eileitern usw.) unterzogen hat (oder Gebärmutter) oder eine andere vom Untersucher bestimmte Ursache (z. B. Müller-Agenesie). Nach dieser Definition gilt eine Frau mit einer Tubenligatur als gebärfähig. Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Anpassung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden.

Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare.

Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden. Sofern gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte geeignete Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im örtlichen Einverständnisformular beschrieben.

• Für Männer: Zustimmung, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmaßnahmen anzuwenden, und Zustimmung, keine Samenzellen zu spenden, wie unten definiert: Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter, die nicht schwanger ist, müssen Männer, die nicht chirurgisch steril sind, dies tun Bleiben Sie abstinent oder verwenden Sie ein Kondom plus eine zusätzliche Verhütungsmethode, die zusammen zu einer Versagensrate von <1 % pro Jahr während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Dosis einer Chemotherapie führen. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten.

Bei einer schwangeren Partnerin müssen Männer während der Behandlungsdauer und für 5 Monate nach einer Chemotherapie abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden.

Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden. Sofern gemäß den örtlichen Richtlinien oder Vorschriften erforderlich, werden lokal anerkannte geeignete Verhütungsmethoden und Informationen über die Zuverlässigkeit der Abstinenz im örtlichen Einverständnisformular beschrieben.

Ausschlusskriterien:

• Symptomatische, unbehandelte oder an einer beliebigen Stelle aktiv fortschreitende metastasierende Erkrankung.
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Erkrankung
• Unkontrollierte tumorbedingte Schmerzen Patienten, die Schmerzmittel benötigen, müssen bei Studieneintritt eine stabile Therapie erhalten. Vorhandensein eines metastatischen Ergusses (Pleuraerguss, Perikarderguss, Aszites)
• Unkontrollierte oder symptomatische Hyperkalzämie (ionisiertes Kalzium > 1,5 mmol/L, Kalzium > 12 mg/dl oder korrigiertes Serumkalzium > ULN)
• Aktive oder frühere Autoimmunerkrankung oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom oder Multiple Sklerose (siehe Anhang 11 für eine umfassendere Liste von Autoimmunerkrankungen und Immunschwächen), mit den folgenden Ausnahmen:

Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die Schilddrüsenersatzhormone erhalten.

An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten.

Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

• Der Ausschlag muss < 10 % der Körperoberfläche bedecken
• Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
• In den letzten 12 Monaten sind keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung aufgetreten, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten

• Vorgeschichte einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich organisierenden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose). gestattet.

  • Aktive Tuberkulose
  • Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der Klasse II oder höher der New York Heart Association, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
  • Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
  • Anamnese anderer bösartiger Erkrankungen als des Adenokarzinoms des Dickdarms innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen mit einem vernachlässigbaren Risiko für Metastasierung oder Tod (z. B. 5-Jahres-OS-Rate > 90 %), wie z. B. angemessen behandeltes Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses , Nicht-Melanom-Hautkarzinom, lokalisierter Prostatakrebs, duktales Karzinom in situ, Gebärmutterkrebs im Stadium I oder Dickdarmpolypen
  • Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
  • Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Patienten, die prophylaktische Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung), sind für die Studie geeignet.
  • Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
  • Alle anderen Krankheiten, Stoffwechselstörungen, körperlichen Untersuchungsbefunde oder klinischen Laborbefunde, die die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindizieren, können die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
  • Behandlung mit einem abgeschwächten Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines solchen Impfstoffs während der Behandlung mit Atezolizumab oder innerhalb von 5 Monaten nach der letzten Dosis von Atezolizumab
  • Aktuelle Behandlung mit antiviraler Therapie für HBV
  • Synchroner primärer Rektum- und/oder Dickdarmkrebs oder frühere invasive Dickdarmmalignome in der Vorgeschichte, unabhängig vom krankheitsfreien Intervall.
  • Behandlung mit einer Prüftherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
  • Vorherige Behandlung mit CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien, einschließlich therapeutischer Anti-CTLA-4-, Anti-PD-1- und Anti-PD-L1-Antikörper
  • Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
  • Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Medikamenten (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-TNF-Mittel) innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung des Bedarfs an systemischen immunsuppressiven Medikamenten während der Studie Behandlung, mit folgenden Ausnahmen:

Für die Studie sind Patienten geeignet, die akute, niedrig dosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Impulsdosis systemischer Immunsuppressiva (z. B. 48 Stunden Kortikosteroide bei einer Kontrastmittelallergie) erhalten haben.

Für die Studie sind Patienten geeignet, die Mineralokortikoide (z. B. Fludrocortison), Kortikosteroide gegen chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) oder Asthma oder niedrig dosierte Kortikosteroide gegen orthostatische Hypotonie oder Nebenniereninsuffizienz erhalten haben.

• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung
• Bekannte Allergie oder Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil der CAPEOX- oder mFOLFOX6-Chemotherapieformulierungen
• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Absicht, schwanger zu werden, während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten für Atezolizumab und 6 Monaten für jede Chemotherapie nach der letzten Dosis der Studienbehandlung. Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 14 Tagen vor Beginn ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis haben der Studienbehandlung.