可切除非转移性熟练错配修复 (PMMR) 结肠癌的新辅助化学免疫疗法

纳入标准：

• 签署知情同意书
• 签署知情同意书时年龄 >18 岁
• 遵守研究方案的能力
• MSS 或 pMMR 肿瘤分别由当地 CLIA 认证的 PCR 或 IHC 检测确定。
• 经组织学或细胞学证实的可切除的非转移性结肠腺癌（I-III 期）
• 在术前内窥镜检查和/或影像学检查中，肿瘤的远端范围必须距肛缘 ≥ 12 厘米（即排除需要放化疗的直肠腺癌）。 如果患者未接受术前内窥镜检查，则通过手术检查或术前影像学确定的肿瘤远端范围必须距肛缘≥12 cm。
• 具有代表性的肿瘤标本（术前活检或手术组织标本）的可用性，用于肿瘤样本的 ctDNA 分析设计和探索性生物标志物研究测定。

• 以下一项或多项高风险特征：

  • 高 CEA 水平（非吸烟患者 >5 ng/ml，吸烟患者 >10ng/ml）
  • 低淋巴细胞与单核细胞的比率 (<2.38)
  • 肿瘤分化程度差
  • 淋巴血管侵犯的证据
  • 神经周围侵犯的证据
  • T3 或 T4 疾病的 CT 证据，肿瘤纵径≥4 cm
  • 局部淋巴结肿大的CT证据
• 东部合作肿瘤组 (ECOG) 0-1 的性能状态

• 足够的血液学和终末器官功能，由以下实验室测试结果定义，在研究治疗开始前 14 天内获得：

  • ANC ≥ 1.5 x 10*9/L (1500/mL) 无粒细胞集落刺激因子支持
  • 淋巴细胞计数 ≥ 0.5 x 10*9/L (500/µL)
  • 血小板计数≥100 x 10*9/L (100,000/µL) 未输血
  • 血红蛋白 ≥ 7 g/L (7 g/dL) 患者可以输血以满足此标准。
  • AST、ALT 和碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 x 正常值上限 (ULN)
  • 血清胆红素 ≤ 1.5 x ULN，但以下情况除外：

患有已知吉尔伯特病的患者：血清胆红素≤ 3 x ULN

• 血清肌酐 ≤1.5 x ULN 或肌酐清除率 ≥ 50 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）
• 血清白蛋白 ≥ 25 g/L (2.5 g/dL)

• 对于未接受抗凝治疗的患者：INR 或 aPTT ≤ 1.5 x ULN

  • 对于接受治疗性抗凝的患者：稳定的抗凝方案
  • 筛查时乙型肝炎表面抗原 (HBsAg) 检测呈阴性
  • 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或筛查时 HCV 抗体检测呈阳性后 HCV RNA 检测呈阴性 对于 HCV 抗体检测呈阳性的患者，必须进行 HCV RNA 检测。
  • 筛查时 HIV 检测呈阴性
  • 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐卵，定义如下：

女性必须在治疗期间和阿替利珠单抗最后一次给药后的 5 个月内以及在最后一次服用任何辅助化疗方案（如果适用）后的 6 个月内保持戒酒或使用失败率低于每年 1% 的避孕方法剂量的 mFOLFOX6 或 CAPEOX。女性必须避免在同一时期捐赠卵子。

如果女性处于月经后期，未达到绝经后状态（≥ 12 个月连续闭经，除绝经外没有其他明确原因），并且未接受手术绝育（切除卵巢、输卵管和/ 或子宫）或研究者确定的其他原因（例如苗勒管发育不全）。 根据这个定义，结扎输卵管的女性被认为具有生育潜力。 生育潜力的定义可能会根据当地指南或要求进行调整。

每年失败率 < 1% 的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和含铜宫内节育器。

应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法。 如果当地指南或法规要求，当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。

• 对于男性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意不捐献精子，定义如下：如果有未怀孕且有生育潜力的女性伴侣，未通过手术绝育的男性必须保持戒酒或使用避孕套加其他避孕方法，在治疗期间和任何化疗方案最后剂量后的 5 个月内，每年的失败率 <1%。 在同一时期，男性必须避免捐献精子。

对于怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间和任何化疗方案后的 5 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。

应根据临床试验的持续时间以及患者首选和通常的生活方式来评估性禁欲的可靠性。 定期禁欲（例如，日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和戒断都不是有效的避孕方法。 如果当地指南或法规要求，当地认可的适当避孕方法和有关禁欲可靠性的信息将在当地知情同意书中说明。

排除标准：

• 有症状、未经治疗或任何部位积极进展的转移性疾病。
• 软脑膜病史
• 不受控制的肿瘤相关疼痛 需要止痛药的患者在研究开始时必须接受稳定的治疗。 存在任何转移性积液（胸膜、心包、腹水）
• 不受控制或有症状的高钙血症（离子钙 > 1.5 mmol/L，钙 > 12 mg/dL 或校正血清钙 > ULN）
• 自身免疫性疾病或免疫缺陷的活动或病史，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、舍格伦综合征、格林巴利综合征，或多发性硬化症（有关自身免疫性疾病和免疫缺陷的更全面列表，请参见附录 11），但以下情况除外：

有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且正在服用甲状腺替代激素的患者有资格参加该研究。

接受胰岛素治疗的 1 型糖尿病受控患者有资格参加该研究。

患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病学表现的白斑病患者（例如，银屑病关节炎患者被排除在外）如果满足以下所有条件，则有资格参加研究：

• 皮疹必须覆盖 < 10% 的体表面积
• 疾病在基线得到很好的控制，只需要低效外用皮质类固醇
• 在过去 12 个月内，没有发生需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类视黄醇、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础病症的急性恶化

• 特发性肺纤维化病史、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描筛查活动性肺炎的证据 放射野放射性肺炎病史（纤维化）是允许。

  • 活动性肺结核
  • 研究治疗开始前 3 个月内出现严重心血管疾病（如纽约心脏协会 II 级或更严重的心脏病、心肌梗塞或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
  • 研究治疗开始前 4 周内进行的除诊断以外的重大外科手术，或预计在研究期间需要进行重大外科手术
  • 筛选前 5 年内除结肠腺癌以外的恶性肿瘤病史，但转移或死亡风险可忽略不计的恶性肿瘤除外（例如，5 年 OS 率 > 90%），例如经过充分治疗的宫颈原位癌、非黑色素瘤皮肤癌、局限性前列腺癌、原位导管癌、I 期子宫癌或结肠息肉
  • 研究治疗开始前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或任何可能影响患者安全的活动性感染
  • 在研究治疗开始前 2 周内接受治疗性口服或静脉注射抗生素治疗 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加研究。
  • 先前的同种异体干细胞或实体器官移植
  • 任何其他疾病、代谢功能障碍、体格检查结果或临床实验室检查结果表明禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者处于治疗并发症的高风险中
  • 在研究治疗开始前 4 周内接受过减毒活疫苗治疗，或预期在阿替利珠单抗治疗期间或阿替利珠单抗最后一次给药后 5 个月内需要此类疫苗
  • HBV 抗病毒治疗的当前治疗
  • 同时原发性直肠癌和/或结肠癌或既往侵袭性结肠恶性肿瘤病史，无论无病间隔如何。
  • 研究治疗开始前 28 天内接受研究性治疗
  • 既往接受过 CD137 激动剂或免疫检查点阻断疗法的治疗，包括抗 CTLA-4、抗 PD-1 和抗 PD-L1 治疗性抗体
  • 在研究治疗开始前 4 周或 5 个药物半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗
  • 在研究治疗开始前 2 周内接受全身免疫抑制药物治疗（包括但不限于皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、沙利度胺和抗 TNF- 药物），或预计在研究期间需要全身免疫抑制药物治疗治疗，但以下情况除外：

接受过急性、低剂量全身免疫抑制药物治疗或一次性脉冲剂量全身免疫抑制药物治疗（例如，48 小时皮质类固醇治疗造影剂过敏）的患者有资格参加该研究。

接受盐皮质激素（例如氟氢可的松）、治疗慢性阻塞性肺病 (COPD) 或哮喘的皮质类固醇，或治疗体位性低血压或肾上腺功能不全的低剂量皮质类固醇的患者有资格参加该研究。

• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或 atezolizumab 制剂的任何成分过敏
• 已知对 CAPEOX 或 mFOLFOX6 化疗制剂的任何成分过敏或超敏
• 怀孕或哺乳，或打算在研究治疗期间或 Atezolizumab 的 5 个月内和研究治疗的最后一剂后 6 个月内的任何化疗方案怀孕 有生育能力的女性必须在开始前 14 天内的血清妊娠试验结果为阴性研究治疗。