Neoadjuvanttikemoimmunoterapia resekoitavaan ei-metastaattiseen taitavaan paksusuolensyövän korjaukseen (PMMR)

Sisällyttämiskriteerit:

• Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake
• Ilmoitettu suostumuslomakkeen allekirjoitushetkellä ikä yli 18 vuotta
• Kyky noudattaa tutkimusprotokollaa
• MSS- tai pMMR-kasvain määritetty paikallisella CLIA-sertifioidulla PCR- tai IHC-testillä.
• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu resekoitava ei-metastaattinen paksusuolen adenokarsinooma (vaiheet I-III)
• Kasvaimen distaalisen laajuuden on oltava ≥12 cm peräaukon reunasta ennen kirurgista endoskopiaa ja/tai kuvantamista (eli pois lukien peräsuolen adenokarsinoomat, jotka edellyttävät kemosäteilyhoitoa). Jos potilaalle ei tehty ennen leikkausta endoskopiaa, kasvaimen distaalisen laajuuden on oltava ≥12 cm peräaukon reunasta kirurgisen tutkimuksen tai leikkausta edeltävän kuvantamisen perusteella.
• Edustavan kasvainnäytteen (preop-biopsia tai kirurginen kudosnäyte) saatavuus kasvainnäytteestä peräisin olevan ctDNA-määrityksen suunnittelua ja tutkivaa biomarkkeritutkimuksen määritystä varten.

• Yksi tai useampi seuraavista korkean riskin ominaisuuksista:

  • Korkeat CEA-tasot (>5 ng/ml tupakoimattomilla potilailla, >10 ng/ml tupakoivilla potilailla)
  • Alhainen lymfosyyttien ja monosyyttien välinen suhde (<2,38)
  • Huono kasvaimen erilaistumisaste
  • Todisteet lymfovaskulaarisesta invaasiosta
  • Todisteet perineuraalisesta invaasiosta
  • TT-todiste T3- tai T4-sairaudesta, kun kasvaimen pituussuuntainen halkaisija on ≥4 cm
  • TT-todiste alueellisesta lymfadenopatiasta
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1

• Riittävä hematologinen ja pääteelinten toiminta, joka määritellään seuraavilla laboratoriotesteillä, jotka on saatu 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista:

  • ANC ≥ 1,5 x 10*9/l (1500/ml) ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
  • Lymfosyyttien määrä ≥ 0,5 x 10*9/l (500/µl)
  • Verihiutalemäärä ≥100 x 10*9/l (100 000/µl) ilman verensiirtoa
  • Hemoglobiini ≥ 7 g/l (7 g/dl) Potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi.
  • AST, ALT ja alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN)
  • Seerumin bilirubiini ≤ 1,5 x ULN seuraavalla poikkeuksella:

Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiini ≤ 3 x ULN

• Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 x ULN tai kreatiniinipuhdistuma ≥ 50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gaultin kaavalla)
• Seerumin albumiini ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)

• Potilaat, jotka eivät saa terapeuttista antikoagulaatiota: INR tai aPTT ≤ 1,5 x ULN

  • Potilaille, jotka saavat terapeuttista antikoagulanttia: vakaa antikoagulanttihoito
  • Negatiivinen hepatiitti B -pinta-antigeenitesti (HBsAg) seulonnassa
  • Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-RNA-testi seulonnassa HCV-RNA-testi on tehtävä potilaille, joiden HCV-vasta-ainetesti on positiivinen.
  • Negatiivinen HIV-testi seulonnassa
  • Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta munasoluja, kuten alla on määritelty:

Naisten on pysyttävä pidättäytymättä tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja 6 kuukauden ajan minkä tahansa adjuvanttikemoterapian jälkeen (jos sovellettavissa) viimeisen hoidon jälkeen. mFOLFOX6- tai CAPEOX-annos.Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munia tänä samana aikana.

Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen, munanjohtimien ja /tai kohtu) tai muu tutkijan määrittelemä syy (esim. Müllerin agenesis). Tämän määritelmän mukaan naisen, jolla on munanjohdinsidonta, katsotaan olevan hedelmällisessä iässä. Hedelmällisen iän määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi.

Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvälineet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet.

Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä. Jos paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan sitä vaaditaan, paikallisesti tunnustetut riittävät ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa suostumuslomakkeessa.

• Miehet: suostumus pysymään pidättyväisyydestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja pidättäytymään siittiöiden luovuttamisesta, kuten alla on määritelty: Hedelmällisessä iässä olevan naiskumppanin kanssa, joka ei ole raskaana, miesten, jotka eivät ole kirurgisesti steriilejä, tulee pysyä pidättyväisenä tai käyttää kondomia ja ylimääräistä ehkäisymenetelmää, jotka yhdessä johtavat alle 1 %:n epäonnistumiseen vuodessa hoitojakson aikana ja 5 kuukauden ajan minkä tahansa kemoterapian viimeisen annoksen jälkeen. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana.

Kun kyseessä on raskaana oleva naispuoliso, miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan minkä tahansa kemoterapian jälkeen, jotta alkio ei paljastuisi.

Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä. Jos paikallisten ohjeiden tai määräysten mukaan sitä vaaditaan, paikallisesti tunnustetut riittävät ehkäisymenetelmät ja tiedot raittiuden luotettavuudesta kuvataan paikallisessa suostumuslomakkeessa.

Poissulkemiskriteerit:

• Oireellinen, hoitamaton tai missä tahansa aktiivisesti etenevä metastaattinen sairaus.
• Leptomeningeaalisen sairauden historia
• Hallitsematon kasvaimeen liittyvä kipu Kipulääkitystä tarvitsevien potilaiden on oltava vakaassa hoito-ohjelmassa tutkimukseen saapuessaan. Mikä tahansa metastaattinen effuusio (keuhkopussin, perikardiaalinen, askites)
• Hallitsematon tai oireenmukainen hyperkalsemia (ionisoitu kalsium > 1,5 mmol/l, kalsium > 12 mg/dl tai korjattu seerumin kalsium > ULN)
• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunisairaus tai immuunipuutos, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä , tai multippeliskleroosi (katso liite 11, jossa on kattavampi luettelo autoimmuunisairauksista ja immuunipuutoista), seuraavin poikkeuksin:

Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on ollut autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaatoiminta ja jotka saavat kilpirauhasenkorvaushormonia.

Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen.

Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia ilmenemismuotoja (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

• Ihottuma tulee peittää alle 10 % kehon pinta-alasta
• Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
• Perussairauden akuutteja pahenemisvaiheita, jotka vaativat psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai suuritehoisia tai oraalisia kortikosteroideja, ei ole esiintynyt viimeisen 12 kuukauden aikana.

• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoiva keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT) Säteilykentässä esiintynyt säteilykeuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu.

  • Aktiivinen tuberkuloosi
  • Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
  • Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
  • Anamneesissa muu pahanlaatuinen kasvain kuin paksusuolen adenokarsinooma 5 vuoden aikana ennen seulontaa, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joissa on merkityksetön metastaasin tai kuoleman riski (esim. 5 vuoden OS-prosentti > 90 %), kuten asianmukaisesti hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ , ei-melanooma-ihosyöpä, paikallinen eturauhassyöpä, duktaalinen karsinooma in situ, I vaiheen kohtusyöpä tai paksusuolen polyypit
  • Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi tai mikä tahansa aktiivinen infektio, joka voi vaikuttaa potilasturvallisuuteen
  • Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatieinfektion tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), ovat kelvollisia tutkimukseen.
  • Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
  • Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
  • Hoito elävällä, heikennetyllä rokotteella 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai tällaisen rokotteen tarpeen ennakointi atetsolitsumabihoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
  • Nykyinen hoito HBV:n antiviraalisella hoidolla
  • Synkroniset primaariset peräsuolen ja/tai paksusuolen syövät tai aiempi invasiivinen paksusuolen pahanlaatuisuus taudista vapaasta taudista riippumatta.
  • Hoito tutkimushoidolla 28 päivän sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Aiempi hoito CD137-agonisteilla tai immuunitarkistuspisteen salpaushoidoilla, mukaan lukien terapeuttiset anti-CTLA-4-, anti-PD-1- ja anti-PD-L1-vasta-aineet
  • Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan kuluessa (sen mukaan kumpi on pidempi) ennen tutkimushoidon aloittamista
  • Hoito systeemisillä immunosuppressiivisilla lääkkeillä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatiopriini, metotreksaatti, talidomidi ja anti-TNF-aineet) 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai systeemisen immunosuppressiivisen lääkityksen tarve tutkimuksen aikana hoitoon seuraavia poikkeuksia lukuun ottamatta:

Potilaat, jotka ovat saaneet akuuttia, pieniannoksista systeemistä immunosuppressanttia tai kerta-annosta systeemistä immunosuppressanttia (esim. 48 tuntia kortikosteroideja varjoaineallergiaan), ovat kelvollisia tutkimukseen.

Tutkimukseen voivat osallistua potilaat, jotka ovat saaneet mineralokortikoideja (esim. fludrokortisonia), kortikosteroideja krooniseen obstruktiiviseen keuhkosairauteen (COPD) tai astmaan tai pieniannoksisia kortikosteroideja ortostaattisen hypotension tai lisämunuaisten vajaatoiminnan hoitoon.

• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle
• Tunnettu allergia tai yliherkkyys jollekin CAPEOX- tai mFOLFOX6-kemoterapiavalmisteen aineosalle
• Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä atetsolitsumabilla ja 6 kuukauden sisällä minkä tahansa kemoterapian aikana viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 14 päivän kuluessa ennen hoidon aloittamista opintohoidosta.