Neoadjuverende kemoimmunterapi til resektabel ikke-metastatisk dygtig mismatch reparation (PMMR) tyktarmskræft

Inklusionskriterier:

• Underskrevet informeret samtykkeformular
• Alder >18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykkeformular
• Evne til at overholde undersøgelsesprotokollen
• MSS- eller pMMR-tumor bestemt ved henholdsvis lokal CLIA-certificeret PCR- eller IHC-test.
• Histologisk eller cytologisk bekræftet resektabelt ikke-metastatisk adenokarcinom i tyktarmen (stadier I-III)
• Tumorens distale udstrækning skal være ≥12 cm fra analkanten ved prækirurgisk endoskopi og/eller billeddannelse (dvs. ekskl. rektale adenokarcinomer, der berettiger behandling med kemoradiation). Hvis patienten ikke har gennemgået en præ-kirurgisk endoskopi, skal den distale udstrækning af tumoren være ≥12 cm fra analkanten som bestemt ved kirurgisk undersøgelse eller præoperativ billeddannelse.
• Tilgængelighed af en repræsentativ tumorprøve (præop-biopsi eller kirurgisk vævsprøve) til ctDNA-analysedesign fra tumorprøve og til eksplorativ biomarkørforskningsbestemmelse.

• En eller flere af følgende højrisikofunktioner:

  • Høje CEA-niveauer (>5 ng/ml hos ikke-rygere, >10ng/ml hos rygere)
  • Lavt lymfocyt-til-monocyt-forhold (<2,38)
  • Dårlig grad af tumordifferentiering
  • Bevis på lymfvaskulær invasion
  • Bevis på perineural invasion
  • CT-bevis for T3- eller T4-sygdom med ≥4 cm tumor i længderetningen
  • CT-bevis for regional lymfadenopati
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion og slutorganfunktion, defineret af følgende laboratorietestresultater, opnået inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling:

  • ANC ≥ 1,5 x 10*9/L (1500/mL) uden støtte til granulocytkolonistimulerende faktor
  • Lymfocyttal ≥ 0,5 x 10*9/L (500/µL)
  • Blodpladeantal ≥100 x 10*9/L (100.000/µL) uden transfusion
  • Hæmoglobin ≥ 7 g/L (7 g/dL) Patienter kan få transfusion for at opfylde dette kriterium.
  • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende undtagelse:

Patienter med kendt Gilberts sygdom: serumbilirubin ≤ 3 x ULN

• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
• Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

• For patienter, der ikke får terapeutisk antikoagulering: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN

  • Til patienter, der får terapeutisk antikoagulering: stabilt antikoagulant regime
  • Negativ hepatitis B overfladeantigen (HBsAg) test ved screening
  • Negativ hepatitis C-virus (HCV)-antistoftest ved screening eller positiv HCV-antistoftest efterfulgt af en negativ HCV RNA-test ved screening HCV RNA-testen skal udføres for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest.
  • Negativ HIV-test ved screening
  • For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder og aftale om at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:

Kvinder skal forblive afholdende eller bruge præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og i 6 måneder efter en af ​​de adjuverende kemoterapiregimer (hvis relevant) efter den sidste dosis af mFOLFOX6 eller CAPEOX. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode.

En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke, æggeledere og /eller uterus) eller en anden årsag som bestemt af investigator (f.eks. Müllerian agenesis). I henhold til denne definition anses en kvinde med en tubal ligering for at være i den fødedygtige alder. Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav.

Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % pr. år omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle svangerskabsforebyggende midler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger.

Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regulativer, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, som defineret nedenfor: Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder, som ikke er gravid, skal mænd, der ikke er kirurgisk sterile forblive afholdende eller bruge kondom plus en ekstra præventionsmetode, der tilsammen resulterer i en fejlrate på <1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis af enhver kemoterapikur. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode.

Med en gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 5 måneder efter nogen af ​​kemoterapibehandlingerne for at undgå at udsætte embryonet.

Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder. Hvis det kræves i henhold til lokale retningslinjer eller regulativer, vil lokalt anerkendte passende præventionsmetoder og information om pålideligheden af ​​abstinens blive beskrevet i den lokale Informed Consent Form.

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatisk, ubehandlet eller et hvilket som helst sted, der aktivt udvikler metastatisk sygdom.
• Historie om leptomeningeal sygdom
• Ukontrollerede tumorrelaterede smerter Patienter, der har behov for smertestillende medicin, skal have et stabilt kur ved studiestart. Tilstedeværelse af enhver metastatisk effusion (pleural, perikardiel, ascites)
• Ukontrolleret eller symptomatisk hypercalcæmi (ioniseret calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL eller korrigeret serumcalcium > ULN)
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegener granulomatosis, Guillagrens syndrom, Sjögren syndrom eller multipel sklerose (se bilag 11 for en mere omfattende liste over autoimmune sygdomme og immundefekter), med følgende undtagelser:

Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen.

Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen.

Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

• Udslæt skal dække < 10 % af kropsoverfladen
• Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
• Der har ikke været nogen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse, eller tegn på aktiv lungebetændelse ved screening af computertomografi (CT) scanning. Anamnese med strålingspneumonitis i strålingsfeltet tilladt.

  • Aktiv tuberkulose
  • Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
  • Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
  • Anamnese med anden malignitet end tyktarmsadenokarcinom inden for 5 år før screening, med undtagelse af maligniteter med en ubetydelig risiko for metastaser eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), såsom tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen , ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatacancer, duktalt carcinom in situ, stadium I livmoderkræft eller colonpolypper
  • Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse på grund af komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden
  • Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdomsforværring) er kvalificerede til undersøgelsen.
  • Forudgående transplantation af allogene stamceller eller faste organer
  • Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
  • Behandling med en levende, svækket vaccine inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en sådan vaccine under behandling med atezolizumab eller inden for 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
  • Nuværende behandling med antiviral terapi for HBV
  • Synkron primær rektal- og/eller tyktarmskræft eller tidligere invasiv tyktarmskræft i anamnesen, uanset sygdomsfrit interval.
  • Behandling med forsøgsbehandling inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Tidligere behandling med CD137-agonister eller immuncheckpoint-blokadeterapier, herunder anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
  • Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamid, azathioprin, methotrexat, thalidomid og anti-TNF-midler) inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medicin under undersøgelsen behandling med følgende undtagelser:

Patienter, der modtog akut, lavdosis systemisk immunsuppressiv medicin eller en engangs pulsdosis systemisk immunsuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalificerede til undersøgelsen.

Patienter, der fik mineralokortikoider (f.eks. fludrocortison), kortikosteroider mod kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) eller astma eller lavdosis kortikosteroider til ortostatisk hypotension eller binyrebarkinsufficiens er kvalificerede til undersøgelsen.

• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kendt allergi eller overfølsomhed over for enhver komponent i CAPEOX eller mFOLFOX6 kemoterapiformuleringerne
• Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 5 måneder for Atezolizumab og 6 måneder for enhver kemoterapibehandling efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandling Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af studiebehandling.