Neoadjuvant kjemoimmunterapi for resektabel ikke-metastatisk dyktig mismatch reparasjon (PMMR) tykktarmskreft

Inklusjonskriterier:

• Signert skjema for informert samtykke
• Alder >18 år ved signering av skjemaet for informert samtykke
• Evne til å følge studieprotokollen
• MSS- eller pMMR-svulst bestemt av henholdsvis lokal CLIA-sertifisert PCR- eller IHC-testing.
• Histologisk eller cytologisk bekreftet resektabelt ikke-metastatisk adenokarsinom i tykktarmen (stadier I-III)
• Tumorens distale utstrekning må være ≥12 cm fra analkanten ved pre-kirurgisk endoskopi og/eller bildediagnostikk (dvs. unntatt rektale adenokarsinomer som tilsier behandling med kjemoradiasjon). Hvis pasienten ikke gjennomgikk en pre-kirurgisk endoskopi, må den distale utstrekningen av svulsten være ≥12 cm fra analkanten, bestemt ved kirurgisk undersøkelse eller preoperativ bildediagnostikk.
• Tilgjengelighet av en representativ tumorprøve (preop-biopsi eller kirurgisk vevsprøve) for ctDNA-analysedesign fra tumorprøve og for undersøkende biomarkørforskningsbestemmelse.

• En eller flere av følgende høyrisikofunksjoner:

  • Høye CEA-nivåer (>5 ng/ml hos ikke-røykere, >10ng/ml hos røykende pasienter)
  • Lavt lymfocytt-til-monocyttforhold (<2,38)
  • Dårlig grad av tumordifferensiering
  • Bevis på lymfovaskulær invasjon
  • Bevis på perineural invasjon
  • CT-bevis på T3- eller T4-sykdom med ≥4 cm tumorlengdediameter
  • CT-bevis på regional lymfadenopati
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1

• Tilstrekkelig hematologisk funksjon og endeorganfunksjon, definert av følgende laboratorietestresultater, oppnådd innen 14 dager før oppstart av studiebehandling:

  • ANC ≥ 1,5 x 10*9/L (1500/ml) uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
  • Lymfocyttantall ≥ 0,5 x 10*9/L (500/µL)
  • Blodplateantall ≥100 x 10*9/L (100 000/µL) uten transfusjon
  • Hemoglobin ≥ 7 g/l (7 g/dL) Pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet.
  • AST, ALT og alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN)
  • Serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende unntak:

Pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubin ≤ 3 x ULN

• Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥ 50 ml/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen)
• Serumalbumin ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

• For pasienter som ikke får terapeutisk antikoagulasjon: INR eller aPTT ≤ 1,5 x ULN

  • For pasienter som får terapeutisk antikoagulasjon: stabilt antikoagulasjonsregime
  • Negativ hepatitt B overflateantigen (HBsAg) test ved screening
  • Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av negativ HCV RNA-test ved screening HCV RNA-testen må utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest.
  • Negativ HIV-test ved screening
  • For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelt samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:

Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i 5 måneder etter den siste dosen av atezolizumab og i 6 måneder etter noen av de adjuvante kjemoterapiregimene (hvis aktuelt) etter den siste. dose av mFOLFOX6 eller CAPEOX. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode.

En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker, eggledere og /eller livmor) eller en annen årsak som bestemt av etterforskeren (f.eks. Müllerian agenesis). I henhold til denne definisjonen anses en kvinne med en tubal ligering å være i fertil alder. Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å tilpasses lokale retningslinjer eller krav.

Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter.

Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonstiltak, og avtale om å avstå fra å donere sæd, som definert nedenfor: Med en kvinnelig partner i fertil alder som ikke er gravid, må menn som ikke er kirurgisk sterile forbli avholdende eller bruk kondom pluss en ekstra prevensjonsmetode som til sammen resulterer i en sviktrate på <1 % per år i løpet av behandlingsperioden og i 5 måneder etter den siste dosen av et kjemoterapiregime. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode.

Med en gravid kvinnelig partner må menn forbli avholdende eller bruke kondom i behandlingsperioden og i 5 måneder etter noen av cellegiftkurene for å unngå å eksponere embryoet.

Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder. Hvis det kreves i henhold til lokale retningslinjer eller forskrifter, vil lokalt anerkjente adekvate prevensjonsmetoder og informasjon om påliteligheten av abstinens bli beskrevet i det lokale skjemaet for informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

• Symptomatisk, ubehandlet eller et hvilket som helst sted som aktivt progredierer metastatisk sykdom.
• Historie om leptomeningeal sykdom
• Ukontrollerte tumorrelaterte smerter Pasienter som trenger smertestillende medisiner må være på et stabilt kur ved studiestart. Tilstedeværelse av enhver metastatisk effusjon (pleural, perikardiell, ascites)
• Ukontrollert eller symptomatisk hyperkalsemi (ionisert kalsium > 1,5 mmol/L, kalsium > 12 mg/dL eller korrigert serumkalsium > ULN)
• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegener granulomatose, Guillagrens syndrom, Guillagrens syndrom. , eller multippel sklerose (se vedlegg 11 for en mer omfattende liste over autoimmune sykdommer og immundefekter), med følgende unntak:

Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som bruker thyreoidea-erstatningshormon er kvalifisert for studien.

Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien.

Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. er pasienter med psoriasisartritt ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

• Utslett må dekke < 10 % av kroppsoverflaten
• Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
• Det har ikke vært noen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene

• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av brysttomografi (CT) Historikk med strålingspneumonitt i strålefeltet er (fibrose) tillatt.

  • Aktiv tuberkulose
  • Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
  • Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
  • Andre maligniteter enn tykktarmsadenokarsinom innen 5 år før screening, med unntak av maligniteter med en ubetydelig risiko for metastasering eller død (f.eks. 5-års OS-rate > 90%), slik som tilstrekkelig behandlet karsinom in situ i livmorhalsen , ikke-melanom hudkarsinom, lokalisert prostatakreft, duktalt karsinom in situ, stadium I livmorkreft eller tykktarmspolypper
  • Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som kan påvirke pasientsikkerheten
  • Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdom-eksaserbasjon) er kvalifisert for studien.
  • Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
  • Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre pasienten i høy risiko for behandlingskomplikasjoner
  • Behandling med en levende, svekket vaksine innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en slik vaksine under behandling med atezolizumab eller innen 5 måneder etter siste dose atezolizumab
  • Nåværende behandling med antiviral terapi for HBV
  • Synkron primær rektal- og/eller tykktarmskreft eller historie med tidligere invasiv tykktarmskreft, uavhengig av sykdomsfritt intervall.
  • Behandling med forsøksbehandling innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
  • Tidligere behandling med CD137-agonister eller immunsjekkpunktblokkadeterapier, inkludert anti-CTLA-4, anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer
  • Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
  • Behandling med systemisk immunsuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-TNF-midler) innen 2 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for systemisk immunsuppressiv medisinering under studien behandling, med følgende unntak:

Pasienter som fikk akutt, lavdose systemisk immunsuppressiv medisin eller en engangs pulsdose av systemisk immunsuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien.

Pasienter som fikk mineralokortikoider (f.eks. fludrokortison), kortikosteroider for kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) eller astma, eller lavdose kortikosteroider for ortostatisk hypotensjon eller binyrebarksvikt er kvalifisert for studien.

• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen
• Kjent allergi eller overfølsomhet overfor en hvilken som helst komponent i CAPEOX- eller mFOLFOX6-kjemoterapiformuleringene
• Graviditet eller amming, eller intensjon om å bli gravid under studiebehandlingen eller innen 5 måneder for Atezolizumab og 6 måneder for et hvilket som helst kjemoterapiregime etter siste dose av studiebehandlingen Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling.