Quimioinmunoterapia neoadyuvante para el cáncer de colon resecable no metastásico competente en reparación de desajustes (PMMR)

Criterios de inclusión:

• Formulario de consentimiento informado firmado
• Edad >18 años al momento de firmar el Consentimiento Informado
• Capacidad para cumplir con el protocolo de estudio.
• Tumor MSS o pMMR determinado por PCR local certificada por CLIA o prueba IHC, respectivamente.
• Adenocarcinoma de colon resecable no metastásico confirmado histológica o citológicamente (estadios I-III)
• La extensión distal del tumor debe ser ≥12 cm desde el borde anal en la endoscopia y/o imagen prequirúrgica (es decir, excluyendo los adenocarcinomas rectales que justifican el tratamiento con quimiorradiación). Si el paciente no se sometió a una endoscopia prequirúrgica, entonces la extensión distal del tumor debe ser ≥12 cm desde el borde anal según lo determine el examen quirúrgico o las imágenes preoperatorias.
• Disponibilidad de una muestra de tumor representativa (biopsia preoperatoria o muestra de tejido quirúrgico) para el diseño de ensayos de ctDNA a partir de muestras de tumores y para la determinación exploratoria de investigación de biomarcadores.

• Una o más de las siguientes características de alto riesgo:

  • Niveles elevados de CEA (>5 ng/ml en pacientes no fumadores, >10 ng/ml en pacientes fumadores)
  • Proporción baja de linfocitos a monocitos (<2.38)
  • Mal grado de diferenciación tumoral
  • Evidencia de invasión linfovascular
  • Evidencia de invasión perineural
  • Evidencia por TC de enfermedad T3 o T4 con ≥4 cm de diámetro longitudinal del tumor
  • CT evidencia de linfadenopatía regional
• Estado de desempeño de 0-1 del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)

• Función hematológica y de órganos diana adecuada, definida por los siguientes resultados de pruebas de laboratorio, obtenidos dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio:

  • ANC ≥ 1,5 x 10*9/L (1500/mL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
  • Recuento de linfocitos ≥ 0,5 x 10*9/L (500/µL)
  • Recuento de plaquetas ≥100 x 10*9/L (100 000/µL) sin transfusión
  • Hemoglobina ≥ 7 g/L (7 g/dL) Los pacientes pueden recibir transfusiones para cumplir con este criterio.
  • AST, ALT y fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x límite superior normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x ULN con la siguiente excepción:

Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN

• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x ULN o aclaramiento de creatinina ≥ 50 ml/min (calculado mediante la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Albúmina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

• Para pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica: INR o aPTT ≤ 1,5 x LSN

  • Para pacientes que reciben anticoagulación terapéutica: régimen anticoagulante estable
  • Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) negativa en la selección
  • Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ARN del VHC negativa en la selección. La prueba de ARN del VHC debe realizarse en pacientes que tienen una prueba de anticuerpos contra el VHC positiva.
  • Prueba de VIH negativa en la selección
  • Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:

Las mujeres deben permanecer abstinentes o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de < 1 % por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final de atezolizumab y durante 6 meses después de cualquiera de los regímenes de quimioterapia adyuvante (si corresponde) después de la dosis final. dosis de mFOLFOX6 o CAPEOX. Las mujeres deben abstenerse de donar óvulos durante este mismo período.

Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin otra causa identificada que la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios, trompas de Falopio y /o útero) u otra causa determinada por el investigador (p. ej., agenesia mülleriana). Según esta definición, se considera que una mujer con ligadura de trompas está en edad fértil. La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.

Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.

La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.

• Para hombres: acuerdo de abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, como se define a continuación: Con una pareja femenina en edad fértil que no esté embarazada, los hombres que no sean estériles quirúrgicamente deben permanecer abstinente o usar un condón más un método anticonceptivo adicional que en conjunto dan como resultado una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final de cualquier régimen de quimioterapia. Los hombres deben abstenerse de donar semen durante este mismo período.

Con una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer abstinentes o usar un condón durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de cualquiera de los regímenes de quimioterapia para evitar exponer el embrión.

La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario, métodos de ovulación, sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados. Si así lo requieren las pautas o regulaciones locales, los métodos anticonceptivos adecuados reconocidos localmente y la información sobre la confiabilidad de la abstinencia se describirán en el Formulario de consentimiento informado local.

Criterio de exclusión:

• Enfermedad metastásica sintomática, no tratada o en cualquier sitio que progresa activamente.
• Antecedentes de enfermedad leptomeníngea
• Dolor no controlado relacionado con el tumor Los pacientes que requieran analgésicos deben tener un régimen estable al ingresar al estudio. Presencia de cualquier derrame metastásico (pleural, pericárdico, ascitis)
• Hipercalcemia no controlada o sintomática (calcio ionizado > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sérico corregido > LSN)
• Activo o antecedentes de enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia, que incluye, entre otros, miastenia grave, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , o esclerosis múltiple (consulte el Apéndice 11 para obtener una lista más completa de enfermedades autoinmunes y deficiencias inmunitarias), con las siguientes excepciones:

Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad que reciben hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio.

Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que reciben un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

Los pacientes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., los pacientes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

• La erupción debe cubrir < 10 % de la superficie corporal
• La enfermedad está bien controlada al inicio del estudio y solo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
• No ha habido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.

• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en una tomografía computarizada (TC) de tórax de detección Antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis) permitido.

  • Tuberculosis activa
  • Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca clase II o superior de la New York Heart Association, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) en los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
  • Procedimiento de cirugía mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento de cirugía mayor durante el estudio
  • Antecedentes de neoplasia maligna distinta del adenocarcinoma de colon dentro de los 5 años anteriores a la selección, con la excepción de neoplasias malignas con un riesgo insignificante de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años > 90 %), como el carcinoma in situ de cuello uterino tratado adecuadamente , carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ, cáncer de útero en estadio I o pólipos colónicos
  • Infección grave dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.
  • Tratamiento con antibióticos orales o intravenosos terapéuticos dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
  • Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
  • Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, que pueda afectar la interpretación de los resultados o que pueda hacer que el paciente corra un alto riesgo de complicaciones del tratamiento.
  • Tratamiento con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de dicha vacuna durante el tratamiento con atezolizumab o dentro de los 5 meses posteriores a la dosis final de atezolizumab
  • Tratamiento actual con terapia antiviral para el VHB
  • Cánceres primarios de recto y/o colon sincrónicos o antecedentes de neoplasias malignas de colon invasivas previas, independientemente del intervalo libre de enfermedad.
  • Tratamiento con terapia en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
  • Tratamiento previo con agonistas de CD137 o terapias de bloqueo del punto de control inmunitario, incluidos los anticuerpos terapéuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 y anti-PD-L1
  • Tratamiento con agentes inmunoestimuladores sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio
  • Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluidos, entre otros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-TNF) en las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante el estudio tratamiento, con las siguientes excepciones:

Los pacientes que recibieron medicamentos inmunosupresores sistémicos de dosis baja aguda o una dosis única de pulso de medicamentos inmunosupresores sistémicos (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio.

Los pacientes que recibieron mineralocorticoides (p. ej., fludrocortisona), corticosteroides para la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o asma, o corticosteroides en dosis bajas para la hipotensión ortostática o la insuficiencia suprarrenal son elegibles para el estudio.

• Antecedentes de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab
• Alergia conocida o hipersensibilidad a cualquier componente de las formulaciones de quimioterapia CAPEOX o mFOLFOX6
• Embarazo o lactancia, o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses para atezolizumab y 6 meses para cualquier régimen de quimioterapia después de la dosis final del tratamiento del estudio. Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio. de tratamiento del estudio.