Neoadjuvantní chemoimunoterapie pro resekabilní nemetastatickou kvalifikovanou opravu neshody (PMMR) rakoviny tlustého střeva (NICER)

Kritéria pro zařazení:

• Podepsaný formulář informovaného souhlasu
• Věk >18 let v době podpisu formuláře informovaného souhlasu
• Schopnost dodržovat protokol studie
• MSS nebo pMMR tumor určený lokálním CLIA-certifikovaným PCR nebo IHC testováním, v daném pořadí.
• Histologicky nebo cytologicky potvrzený resekabilní nemetastazující adenokarcinom tlustého střeva (stadium I-III)
• Distální rozsah tumoru musí být ≥12 cm od análního okraje při předchirurgické endoskopii a/nebo zobrazení (tj. s výjimkou rektálních adenokarcinomů vyžadujících léčbu chemoradiací). Pokud pacient nepodstoupil předchirurgickou endoskopii, pak musí být distální rozsah tumoru ≥12 cm od análního okraje, jak bylo stanoveno chirurgickým vyšetřením nebo předoperačním zobrazením.
• Dostupnost reprezentativního vzorku nádoru (preop biopsie nebo vzorek chirurgické tkáně) pro návrh testu ctDNA ze vzorku nádoru a pro explorativní stanovení výzkumu biomarkerů.

• Jedna nebo více z následujících vysoce rizikových funkcí:

  • Vysoké hladiny CEA (>5 ng/ml u nekuřáků, >10 ng/ml u kuřáků)
  • Nízký poměr lymfocytů k monocytům (<2,38)
  • Špatný stupeň diferenciace nádoru
  • Důkaz lymfovaskulární invaze
  • Důkaz perineurální invaze
  • CT průkaz onemocnění T3 nebo T4 s podélným průměrem tumoru ≥ 4 cm
  • CT průkaz regionální lymfadenopatie
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Přiměřená hematologická funkce a funkce koncových orgánů, definovaná následujícími výsledky laboratorních testů, získaných během 14 dnů před zahájením studijní léčby:

  • ANC ≥ 1,5 x 10*9/L (1500/ml) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
  • Počet lymfocytů ≥ 0,5 x 10*9/L (500/µL)
  • Počet krevních destiček ≥100 x 10*9/l (100 000/µL) bez transfuze
  • Hemoglobin ≥ 7 g/l (7 g/dl) Pacienti mohou dostat transfuzi, aby bylo splněno toto kritérium.
  • AST, ALT a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ULN s následující výjimkou:

Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin ≤ 3 x ULN

• Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Sérový albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)

• U pacientů, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci: INR nebo aPTT ≤ 1,5 x ULN

  • Pro pacienty, kteří dostávají terapeutickou antikoagulaci: stabilní antikoagulační režim
  • Negativní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAg) při screeningu
  • Test na negativní protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem HCV RNA při screeningu Test HCV RNA musí být proveden u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV.
  • Negativní HIV test při screeningu
  • Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:

Ženy musí zůstat abstinující nebo musí používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a po dobu 6 měsíců po kterémkoli z režimů adjuvantní chemoterapie (pokud je to vhodné) po poslední dávky mFOLFOX6 nebo CAPEOX. Ženy se musí v tomto stejném období zdržet darování vajíček.

Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a neprodělala chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků, vejcovodů a /nebo děloha) nebo jinou příčinu, kterou určí zkoušející (např. Müllerova ageneze). Podle této definice je žena s podvázáním vejcovodů považována za ženu ve fertilním věku. Definice reprodukčního potenciálu může být upravena tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky.

Příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % ročně zahrnují bilaterální podvázání vejcovodů, mužskou sterilizaci, hormonální antikoncepce inhibující ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.

Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas s nedarováním spermatu, jak je definováno níže: S partnerkou ve fertilním věku, která není těhotná, musí muži, kteří nejsou chirurgicky sterilní. zůstat abstinovat nebo používat kondom a další antikoncepční metodu, což společně vede k míře selhání < 1 % ročně během období léčby a po dobu 5 měsíců po poslední dávce jakéhokoli režimu chemoterapie. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu.

S těhotnou partnerkou musí muži zůstat abstinenti nebo používat kondom během léčebného období a po dobu 5 měsíců po jakémkoli z chemoterapeutických režimů, aby se zabránilo odhalení embrya.

Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce. Pokud to vyžadují místní směrnice nebo předpisy, budou místně uznávané adekvátní metody antikoncepce a informace o spolehlivosti abstinence popsány v místním formuláři informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

• Symptomatické, neléčené nebo jakékoli místo aktivně progredující metastatické onemocnění.
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze
• Nekontrolovaná bolest související s nádorem Pacienti vyžadující léky proti bolesti musí mít při vstupu do studie stabilní režim. Přítomnost jakéhokoli metastatického výpotku (pleurální, perikardiální, ascites)
• Nekontrolovaná nebo symptomatická hyperkalcémie (ionizovaný vápník > 1,5 mmol/l, vápník > 12 mg/dl nebo korigovaný sérový vápník > ULN)
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní nedostatečnosti, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerovy granulomatózy, Sjögrenova syndromu, Guillain-Barrého syndromu , nebo roztroušená skleróza (podrobnější seznam autoimunitních onemocnění a imunitních nedostatků viz Příloha 11), s následujícími výjimkami:

Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří užívají tyreoidální substituční hormon.

Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu.

Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

• Vyrážka musí pokrývat < 10 % plochy povrchu těla
• Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
• Během předchozích 12 měsíců nedošlo k žádné akutní exacerbaci základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy

• Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), lékem vyvolaná pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém vyšetření hrudníku počítačovou tomografií (CT) Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povoleno.

  • Aktivní tuberkulóza
  • Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
  • Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
  • Anamnéza malignity jiné než adenokarcinom tlustého střeva během 5 let před screeningem, s výjimkou malignit se zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra OS > 90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního čípku , nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ, karcinom dělohy stadia I nebo polypy tlustého střeva
  • Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace kvůli komplikacím infekce, bakteriémii nebo těžké pneumonii nebo jakékoli aktivní infekci, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta
  • Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby Pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci), jsou způsobilí pro studii.
  • Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
  • Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
  • Léčba živou, atenuovanou vakcínou během 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby takové vakcíny během léčby atezolizumabem nebo během 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu
  • Současná léčba HBV pomocí antivirové terapie
  • Synchronní primární karcinomy rekta a/nebo tlustého střeva nebo předchozí invazivní malignita tlustého střeva v anamnéze, bez ohledu na interval bez onemocnění.
  • Léčba hodnocenou terapií během 28 dnů před zahájením studijní léčby
  • Předchozí léčba agonisty CD137 nebo terapie blokující imunitní kontrolní bod, včetně terapeutických protilátek anti-CTLA-4, anti-PD-1 a anti-PD-L1
  • Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
  • Léčba systémovou imunosupresivní medikací (včetně, ale bez omezení na ně, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, methotrexát, thalidomid a anti-TNF-látky) během 2 týdnů před zahájením studijní léčby nebo předvídání potřeby systémové imunosupresivní medikace během studie ošetření, s následujícími výjimkami:

Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali akutní nízkou dávku systémové imunosupresivní medikace nebo jednorázovou pulzní dávku systémové imunosupresivní medikace (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast).

Do studie jsou vhodní pacienti, kteří dostávali mineralokortikoidy (např. fludrokortison), kortikosteroidy pro chronickou obstrukční plicní nemoc (CHOPN) nebo astma nebo nízké dávky kortikosteroidů pro ortostatickou hypotenzi nebo adrenální insuficienci.

• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab
• Známá alergie nebo přecitlivělost na kteroukoli složku chemoterapeutických přípravků CAPEOX nebo mFOLFOX6
• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců pro atezolizumab a 6 měsíců pro jakýkoli režim chemoterapie po poslední dávce studijní léčby Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby.