Quimioimunoterapia neoadjuvante para câncer de cólon ressecável não metastático proficiente (PMMR)

Critério de inclusão:

• Formulário de consentimento informado assinado
• Idade > 18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo
• Tumor de MSS ou pMMR determinado por PCR local certificado por CLIA ou teste de IHC, respectivamente.
• Adenocarcinoma não metastático ressecável confirmado histológica ou citologicamente do cólon (estágios I-III)
• A extensão distal do tumor deve ser ≥12 cm da borda anal na endoscopia pré-cirúrgica e/ou imagem (ou seja, excluindo adenocarcinomas retais que justifiquem tratamento com quimiorradiação). Se o paciente não foi submetido a uma endoscopia pré-cirúrgica, a extensão distal do tumor deve ser ≥12 cm da borda anal, conforme determinado por exame cirúrgico ou imagem pré-operatória.
• Disponibilidade de uma amostra de tumor representativa (biópsia pré-operatória ou amostra de tecido cirúrgico) para o projeto de ensaio de ctDNA a partir de amostra de tumor e para determinação de pesquisa exploratória de biomarcadores.

• Um ou mais dos seguintes recursos de alto risco:

  • Níveis elevados de CEA (>5 ng/ml em pacientes não fumantes, >10ng/ml em pacientes fumantes)
  • Razão baixa de linfócitos para monócitos (<2,38)
  • Baixo grau de diferenciação do tumor
  • Evidência de invasão linfovascular
  • Evidência de invasão perineural
  • Evidência de TC de doença T3 ou T4 com ≥4 cm de diâmetro longitudinal do tumor
  • Evidência de TC de linfadenopatia regional
• Status de Desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1

• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos dentro de 14 dias antes do início do tratamento do estudo:

  • CAN ≥ 1,5 x 10*9/L (1500/mL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos
  • Contagem de linfócitos ≥ 0,5 x 10*9/L (500/µL)
  • Contagem de plaquetas ≥100 x 10*9/L (100.000/µL) sem transfusão
  • Hemoglobina ≥ 7 g/L (7 g/dL) Os pacientes podem ser transfundidos para atender a esse critério.
  • AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superior do normal (LSN)
  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN com a seguinte exceção:

Pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN

• Creatinina sérica ≤1,5 ​​x LSN ou depuração de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

• Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 x LSN

  • Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
  • Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem
  • Teste de anticorpo do vírus da hepatite C (HCV) negativo na triagem, ou teste de anticorpo de HCV positivo seguido de teste de RNA de HCV negativo na triagem O teste de RNA de HCV deve ser realizado para pacientes com teste de anticorpo de HCV positivo.
  • Teste de HIV negativo na triagem
  • Para mulheres com potencial para engravidar: concordância em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos e concordância em não doar óvulos, conforme definido abaixo:

As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final de atezolizumabe e por 6 meses após qualquer um dos regimes de quimioterapia adjuvante (se aplicável) após a última dose dose de mFOLFOX6 ou CAPEOX. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.

Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários, trompas de falópio e /ou útero) ou outra causa determinada pelo investigador (por exemplo, agenesia Mülleriana). De acordo com esta definição, uma mulher com laqueadura tubária é considerada com potencial para engravidar. A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou requisitos locais.

Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.

A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, métodos adequados de contracepção reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local.

• Para homens: acordo para permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, e acordo para abster-se de doar esperma, conforme definido abaixo: Com uma parceira com potencial para engravidar que não esteja grávida, os homens que não são cirurgicamente estéreis devem permanecer abstinente ou usar preservativo mais um método contraceptivo adicional que, juntos, resultam em uma taxa de falha <1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final de qualquer regime de quimioterapia. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período.

Com uma parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e por 5 meses após qualquer um dos regimes de quimioterapia para evitar a exposição do embrião.

A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. Abstinência periódica (por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos ou pós-ovulação) e retirada não são métodos adequados de contracepção. Se exigido por diretrizes ou regulamentos locais, métodos adequados de contracepção reconhecidos localmente e informações sobre a confiabilidade da abstinência serão descritos no Formulário de Consentimento Informado local.

Critério de exclusão:

• Doença metastática sintomática, não tratada ou em qualquer local com progressão ativa.
• Histórico de doença leptomeníngea
• Dor não controlada relacionada ao tumor Os pacientes que necessitam de medicação para dor devem estar em um regime estável no início do estudo. Presença de qualquer derrame metastático (pleural, pericárdico, ascite)
• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)
• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice 11 para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.

Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.

Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:

• A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
• Não houve ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos 12 meses anteriores

• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. permitido.

  • tuberculose ativa
  • Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
  • Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
  • História de malignidade diferente de adenocarcinoma de cólon dentro de 5 anos antes da triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado , carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ, câncer uterino estágio I ou pólipos colônicos
  • Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, entre outros, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente
  • Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
  • Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
  • Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
  • Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
  • Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
  • Câncer primário síncrono de reto e/ou cólon ou história de malignidade invasiva prévia de cólon, independentemente do intervalo livre de doença.
  • Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
  • Tratamento prévio com agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de ponto de controle imunológico, incluindo anticorpos terapêuticos anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
  • Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
  • Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, entre outros, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante o estudo tratamento, com as seguintes exceções:

Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda em baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo.

Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.

• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente das formulações quimioterápicas CAPEOX ou mFOLFOX6
• Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses para Atezolizumabe e 6 meses para qualquer regime de quimioterapia após a dose final do tratamento do estudo de tratamento do estudo.