Neoadjuváns kemoimmunterápia reszekálható, nem metasztatikus Proficient Mismatch Repair (PMMR) vastagbélrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Aláírt beleegyező nyilatkozat
• 18 év feletti életkor a tájékoztatáson alapuló hozzájárulási űrlap aláírásakor
• Képes betartani a vizsgálati protokollt
• MSS vagy pMMR daganatot helyi CLIA-tanúsított PCR vagy IHC teszttel határoztak meg.
• Szövettani vagy citológiailag igazolt, reszekálható, nem metasztatikus vastagbél adenokarcinóma (I-III stádium)
• A daganat disztális kiterjedésének ≥12 cm-re kell lennie az anális határtól a műtét előtti endoszkópia és/vagy képalkotás során (azaz kizárva a kemosugárzásos kezelést igénylő végbél adenokarcinómákat). Ha a beteg nem esett át műtét előtti endoszkópián, akkor a daganat distalis kiterjedésének ≥12 cm-re kell lennie az anális szegélytől a műtéti vizsgálat vagy a műtét előtti képalkotás alapján.
• Reprezentatív tumorminta (preop biopszia vagy műtéti szövetminta) rendelkezésre állása a tumormintából származó ctDNS-vizsgálathoz és a feltáró biomarker-kutatás meghatározásához.

• Az alábbi magas kockázatú funkciók közül egy vagy több:

  • Magas CEA-szint (>5 ng/ml nemdohányzó betegeknél, >10 ng/ml dohányzó betegeknél)
  • Alacsony limfocita/monocita arány (<2,38)
  • A daganatok gyenge differenciálódása
  • A limfovaszkuláris invázió bizonyítéka
  • A perineurális invázió bizonyítéka
  • T3 vagy T4 betegség CT bizonyítéka ≥4 cm-es tumor hosszirányú átmérőjével
  • Regionális limfadenopátia CT bizonyítéka
• Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-1

• Megfelelő hematológiai és végszervi funkció, amelyet a következő laboratóriumi vizsgálati eredmények határoznak meg, amelyeket a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül kaptak:

  • ANC ≥ 1,5 x 10*9/L (1500/mL) granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
  • Limfocitaszám ≥ 0,5 x 10*9/L (500/µL)
  • Thrombocytaszám ≥100 x 10*9/L (100 000/µL) transzfúzió nélkül
  • Hemoglobin ≥ 7 g/l (7 g/dl) A betegek transzfúzióban részesíthetők, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak.
  • AST, ALT és alkalikus foszfatáz (ALP) ≤ 2,5-szerese a normál felső határának (ULN)
  • Szérum bilirubin ≤ 1,5 x ULN, a következő kivétellel:

Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek: szérumbilirubin ≤ 3 x ULN

• Szérum kreatinin ≤ 1,5 x ULN vagy kreatinin clearance ≥ 50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva)
• Szérum albumin ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)

• Terápiás véralvadásgátló kezelésben nem részesülő betegeknél: INR vagy aPTT ≤ 1,5 x ULN

  • Terápiás antikoaguláns kezelésben részesülő betegeknél: stabil antikoaguláns kezelés
  • Negatív hepatitis B felületi antigén (HBsAg) teszt a szűréskor
  • Negatív hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt a szűréskor, vagy pozitív HCV antitest teszt, amelyet negatív HCV RNS teszt követ a szűréskor A HCV RNS tesztet azoknál a betegeknél kell elvégezni, akiknél pozitív a HCV antitest teszt.
  • Negatív HIV-teszt a szűréskor
  • Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy tartózkodnak absztinenstől (tartózkodnak a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszereket alkalmaznak, és beleegyeznek, hogy tartózkodnak a petesejt adományozásától, az alábbiak szerint:

A nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy olyan fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk, amelyek sikertelenségének aránya < 1% évente a kezelési időszak alatt és az utolsó atezolizumab adag után 5 hónapig, valamint az adjuváns kemoterápiás sémák bármelyike ​​után 6 hónapig (ha alkalmazható) az utolsó kezelés után. adag mFOLFOX6 vagy CAPEOX.A nőknek tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától ugyanebben az időszakban.

Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek, petevezetékek és /vagy méh) vagy más, a vizsgáló által meghatározott ok (pl. Mülleri-agenesis). E meghatározás szerint a petevezeték-lekötéssel rendelkező nő fogamzóképesnek minősül. A fogamzóképes kor meghatározása a helyi irányelvekhez vagy követelményekhez igazítható.

Az évi 1% alatti sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek példái közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító intrauterin eszközök és a réz méhen belüli eszközök.

A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer. Ha a helyi irányelvek vagy előírások megkövetelik, a helyileg elismert megfelelő fogamzásgátlási módszereket és az absztinencia megbízhatóságára vonatkozó információkat a helyi tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap ismerteti.

• Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, valamint beleegyezik a spermiumok adományozásába, az alábbiak szerint: Fogamzóképes nőtársa esetén, aki nem terhes, a műtétileg nem steril férfiaknak kötelező maradjon absztinens, vagy használjon óvszert és egy további fogamzásgátló módszert, amelyek együttesen évi 1%-nál kisebb sikertelenséget eredményeznek a kezelési időszak alatt és bármely kemoterápiás kezelés utolsó adagja után 5 hónapig. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban.

Terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés ideje alatt és a kemoterápiás kezelések bármelyike ​​után 5 hónapig, hogy elkerüljék az embrió feltárását.

A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer. Ha a helyi irányelvek vagy előírások megkövetelik, a helyileg elismert megfelelő fogamzásgátlási módszereket és az absztinencia megbízhatóságára vonatkozó információkat a helyi tájékoztatáson alapuló beleegyezési űrlap ismerteti.

Kizárási kritériumok:

• Tünetekkel járó, kezeletlen vagy bármely helyen aktívan előrehaladó áttétes betegség.
• Leptomeningealis betegség története
• Kontrollálatlan tumorral összefüggő fájdalom A fájdalomcsillapítót igénylő betegeknek stabil kezelési rendet kell alkalmazniuk a vizsgálatba való belépéskor. Bármilyen metasztatikus folyadékgyülem jelenléte (pleurális, pericardialis, ascites)
• Nem kontrollált vagy tünetekkel járó hiperkalcémia (ionizált kalcium > 1,5 mmol/l, kalcium > 12 mg/dl vagy korrigált szérumkalcium > ULN)
• Aktív vagy anamnézisben szereplő autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma , vagy sclerosis multiplex (az autoimmun betegségek és immunhiányos állapotok átfogóbb listáját lásd a 11. függelékben), a következő kivételekkel:

Azok a betegek, akiknek kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és pajzsmirigypótló hormont szednek, jogosultak a vizsgálatra.

Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra.

Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

• A kiütésnek a testfelület < 10%-át ki kell terjednie
• A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
• Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut exacerbációja, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin-gátlókat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényelt volna.

• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, szerveződő tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer által kiváltott tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi komputertomográfiás (CT) szűrés során. megengedett.

  • Aktív tuberkulózis
  • Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
  • A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül végzett jelentős sebészeti beavatkozás, a diagnózistól eltérő
  • A szűrést megelőző 5 éven belül a vastagbél adenokarcinómától eltérő rosszindulatú daganat a kórtörténetben, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeknél elhanyagolható az áttétképződés vagy a halálozás kockázata (pl. 5 éves OS arány > 90%), mint például megfelelően kezelt in situ méhnyak karcinóma , nem melanómás bőrkarcinóma, lokalizált prosztatarák, in situ duktális karcinóma, I. stádiumú méhrák vagy vastagbélpolipok
  • Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést, vagy bármely olyan aktív fertőzést, amely befolyásolhatja a beteg biztonságát
  • Terápiás orális vagy intravénás antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül A profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek részt vehetnek a vizsgálatban.
  • Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
  • Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
  • Élő, legyengített vakcinával végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, vagy az ilyen vakcina szükségességének előrejelzése az atezolizumab-kezelés alatt vagy az atezolizumab utolsó adagját követő 5 hónapon belül
  • Jelenlegi kezelés a HBV vírusellenes terápiájával
  • Szinkron elsődleges végbél- és/vagy vastagbélrák vagy korábbi invazív vastagbél rosszindulatú daganat a kórtörténetben, függetlenül a betegségmentes időszaktól.
  • Kezelés vizsgálati terápiával a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül
  • Előzetes kezelés CD137 agonistákkal vagy immunkontroll-blokkoló terápiákkal, beleértve az anti-CTLA-4, anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitesteket
  • Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
  • Szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés (beleértve, de nem kizárólagosan a kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, talidomidot és anti-TNF-szereket) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül, vagy a vizsgálat során szisztémás immunszuppresszív gyógyszeres kezelés szükségességének előrejelzése kezelés, a következő kivételekkel:

A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert vagy egyszeri impulzus dózisú szisztémás immunszuppresszív gyógyszert kaptak (pl. 48 órás kortikoszteroid kontrasztallergia esetén).

A vizsgálatban részt vehetnek azok a betegek, akik mineralokortikoidokat (például fludrokortizont), krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) vagy asztma kezelésére kortikoszteroidokat, vagy alacsony dózisú kortikoszteroidokat kaptak ortosztatikus hipotenzió vagy mellékvese-elégtelenség miatt.

• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység
• Ismert allergia vagy túlérzékenység a CAPEOX vagy mFOLFOX6 kemoterápiás készítmények bármely összetevőjével szemben
• Terhesség vagy szoptatás, illetve teherbe esés szándéka a vizsgálati kezelés alatt, vagy az atezolizumab esetében 5 hónapon belül, illetve bármely kemoterápiás kezelési rend esetén 6 hónapon belül a vizsgálati kezelés utolsó adagja után. a tanulmányi kezelésről.