Chemioimmunoterapia neoadiuvante per il carcinoma del colon resecabile non metastatico con riparazione del mismatch (PMMR)

Criterio di inclusione:

• Modulo di consenso informato firmato
• Età >18 anni al momento della firma del modulo di consenso informato
• Capacità di rispettare il protocollo di studio
• Tumore MSS o pMMR determinato rispettivamente mediante PCR locale certificata CLIA o test IHC.
• Adenocarcinoma del colon resecabile non metastatico confermato istologicamente o citologicamente (stadi I-III)
• L'estensione distale del tumore deve essere ≥12 cm dal margine anale all'endoscopia pre-chirurgica e/o all'imaging (cioè, escludendo gli adenocarcinomi del retto che giustificano il trattamento con chemioradioterapia). Se il paziente non è stato sottoposto a endoscopia pre-chirurgica, l'estensione distale del tumore deve essere ≥12 cm dal margine anale, come determinato dall'esame chirurgico o dall'imaging pre-operatorio.
• Disponibilità di un campione tumorale rappresentativo (biopsia preoperatoria o campione di tessuto chirurgico) per la progettazione del test del ctDNA dal campione tumorale e per la determinazione esplorativa della ricerca sui biomarcatori.

• Una o più delle seguenti caratteristiche ad alto rischio:

  • Elevati livelli di CEA (>5 ng/ml nei pazienti non fumatori, >10 ng/ml nei pazienti fumatori)
  • Basso rapporto linfociti-monociti (<2,38)
  • Scarso grado di differenziazione tumorale
  • Prove di invasione linfovascolare
  • Prove di invasione perineurale
  • Evidenza TC di malattia T3 o T4 con diametro longitudinale del tumore ≥4 cm
  • Evidenza TC di linfoadenopatia regionale
• Stato delle prestazioni dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1

• Adeguata funzionalità ematologica e degli organi terminali, definita dai seguenti risultati dei test di laboratorio, ottenuti entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio:

  • ANC ≥ 1,5 x 10*9/L (1500/mL) senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
  • Conta dei linfociti ≥ 0,5 x 10*9/L (500/µL)
  • Conta piastrinica ≥100 x 10*9/L (100.000/µL) senza trasfusione
  • Emoglobina ≥ 7 g/L (7 g/dL) I pazienti possono essere sottoposti a trasfusione per soddisfare questo criterio.
  • AST, ALT e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina sierica ≤ 1,5 x ULN con la seguente eccezione:

Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica ≤ 3 x ULN

• Creatinina sierica ≤1,5 ​​x ULN o clearance della creatinina ≥ 50 mL/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault)
• Albumina sierica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

• Per i pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici: INR o aPTT ≤ 1,5 x ULN

  • Per i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici: regime anticoagulante stabile
  • Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening
  • Test anticorpale del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test anticorpale HCV positivo seguito da un test RNA HCV negativo allo screening Il test RNA HCV deve essere eseguito per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo.
  • Test HIV negativo allo screening
  • Per le donne in età fertile: accordo a mantenere l'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo ad astenersi dal donare ovuli, come definito di seguito:

Le donne devono mantenere l'astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab e per 6 mesi dopo uno qualsiasi dei regimi di chemioterapia adiuvante (se applicabile) dopo l'ultima dose dose di mFOLFOX6 o CAPEOX. Le donne devono astenersi dal donare ovuli durante questo stesso periodo.

Una donna è considerata in età fertile se è in postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione di ovaie, tube di Falloppio e /o utero) o un'altra causa determinata dallo sperimentatore (ad esempio, agenesia mulleriana). Secondo questa definizione, una donna con una legatura delle tube è considerata potenzialmente fertile. La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearla alle linee guida o ai requisiti locali.

Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini al rame.

L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, nel modulo di consenso informato locale saranno descritti metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e informazioni sull'affidabilità dell'astinenza.

• Per gli uomini: consenso all'astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o all'uso di misure contraccettive e consenso ad astenersi dalla donazione di sperma, come definito di seguito: con una partner femminile in età fertile che non è incinta, gli uomini che non sono chirurgicamente sterili devono rimanere astinenti o utilizzare un preservativo più un metodo contraccettivo aggiuntivo che insieme determinano un tasso di fallimento <1% all'anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di qualsiasi regime chemioterapico. Gli uomini devono astenersi dal donare sperma durante questo stesso periodo.

Con una partner donna incinta, gli uomini devono mantenere l'astinenza o usare il preservativo durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo uno qualsiasi dei regimi chemioterapici per evitare di esporre l'embrione.

L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. calendario, ovulazione, sintotermia o metodi postovulatori) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati. Se richiesto dalle linee guida o dai regolamenti locali, nel modulo di consenso informato locale saranno descritti metodi contraccettivi adeguati riconosciuti a livello locale e informazioni sull'affidabilità dell'astinenza.

Criteri di esclusione:

• Malattia metastatica sintomatica, non trattata o in qualsiasi sede che progredisce attivamente.
• Storia della malattia leptomeningea
• Dolore incontrollato correlato al tumore I pazienti che richiedono farmaci antidolorifici devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio. Presenza di qualsiasi versamento metastatico (pleurico, pericardico, ascite)
• Ipercalcemia incontrollata o sintomatica (calcio ionizzato > 1,5 mmol/L, calcio > 12 mg/dL o calcio sierico corretto > ULN)
• Malattia autoimmune o deficienza immunitaria attiva o pregressa, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré , o sclerosi multipla (vedere l'Appendice 11 per un elenco più completo delle malattie autoimmuni e delle deficienze immunitarie), con le seguenti eccezioni:

I pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono in terapia con ormone sostitutivo della tiroide sono eleggibili per lo studio.

I pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine con solo manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• L'eruzione cutanea deve coprire < 10% della superficie corporea
• La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
• Non si sono verificate esacerbazioni acute della condizione di base che richiedevano psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti

• Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzante (per es., bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla tomografia computerizzata (TC) del torace di screening Storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi) è consentito.

  • Tubercolosi attiva
  • - Malattie cardiovascolari significative (come malattie cardiache di Classe II o maggiori secondo la New York Heart Association, infarto miocardico o accidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
  • Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o anticipazione della necessità di un intervento chirurgico importante durante lo studio
  • Storia di tumori maligni diversi dall'adenocarcinoma del colon nei 5 anni precedenti lo screening, ad eccezione dei tumori maligni con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni > 90%), come il carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato , carcinoma cutaneo non melanoma, carcinoma prostatico localizzato, carcinoma duttale in situ, carcinoma uterino di stadio I o polipi del colon
  • Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero in ospedale per complicanze di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe avere un impatto sulla sicurezza del paziente
  • Trattamento con antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad es.
  • Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche o di organi solidi
  • Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato di laboratorio clinico che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può esporre il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
  • Trattamento con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di tale vaccino durante il trattamento con atezolizumab o entro 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab
  • Attuale trattamento con terapia antivirale per HBV
  • Tumori primari sincroni del retto e/o del colon o anamnesi di precedente tumore maligno del colon invasivo, indipendentemente dall'intervallo libero da malattia.
  • Trattamento con terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Precedente trattamento con agonisti CD137 o terapie di blocco del checkpoint immunitario, inclusi anticorpi terapeutici anti-CTLA-4, anti-PD-1 e anti-PD-L1
  • Trattamento con agenti immunostimolatori sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (qualunque sia il più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
  • Trattamento con farmaci immunosoppressivi sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-TNF) entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio o previsione della necessità di farmaci immunosoppressivi sistemici durante lo studio trattamento, con le seguenti eccezioni:

I pazienti che hanno ricevuto un farmaco immunosoppressore sistemico acuto a basso dosaggio o una singola dose pulsata di un farmaco immunosoppressore sistemico (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al contrasto) sono eleggibili per lo studio.

I pazienti che hanno ricevuto mineralcorticoidi (ad es. Fludrocortisone), corticosteroidi per broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) o asma o corticosteroidi a basso dosaggio per ipotensione ortostatica o insufficienza surrenalica sono eleggibili per lo studio.

• Anamnesi di gravi reazioni anafilattiche allergiche ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti a base di cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab
• Allergia o ipersensibilità nota a qualsiasi componente delle formulazioni chemioterapiche CAPEOX o mFOLFOX6
• Gravidanza o allattamento o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi per Atezolizumab e 6 mesi per qualsiasi regime chemioterapico dopo l'ultima dose del trattamento in studio Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza su siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento di studio.