Neoadiuwantowa chemioimmunoterapia w resekcyjnym raku jelita grubego bez przerzutów

Kryteria przyjęcia:

• Podpisany formularz świadomej zgody
• Wiek >18 lat w chwili podpisania formularza świadomej zgody
• Umiejętność przestrzegania protokołu badania
• Guz MSS lub pMMR określony odpowiednio przez lokalne testy PCR lub IHC z certyfikatem CLIA.
• Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie resekcyjny gruczolakorak okrężnicy bez przerzutów (stadium I-III)
• Dystalny zasięg guza musi wynosić ≥12 cm od brzegu odbytu w przedoperacyjnej endoskopii i/lub obrazowaniu (tj. z wyłączeniem gruczolakoraków odbytnicy wymagających leczenia chemioradioterapią). Jeśli u pacjenta nie wykonano przedoperacyjnej endoskopii, dystalny zasięg guza musi wynosić ≥12 cm od brzegu odbytu, co ustalono w badaniu chirurgicznym lub przedoperacyjnym badaniu obrazowym.
• Dostępność reprezentatywnej próbki guza (biopsja przedoperacyjna lub próbka tkanki chirurgicznej) do zaprojektowania testu ctDNA z próbki guza i do eksploracyjnego określenia biomarkerów.

• Co najmniej jedna z następujących cech wysokiego ryzyka:

  • Wysoki poziom CEA (>5 ng/ml u osób niepalących, >10 ng/ml u osób palących)
  • Niski stosunek limfocytów do monocytów (<2,38)
  • Słaby stopień zróżnicowania guza
  • Dowody na inwazję naczyń limfatycznych
  • Dowody inwazji okołonerwowej
  • Dowody TK na chorobę T3 lub T4 z podłużną średnicą guza ≥4 cm
  • Dowody CT regionalnej limfadenopatii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1

• Odpowiednie funkcje hematologiczne i narządów końcowych, określone na podstawie następujących wyników badań laboratoryjnych, uzyskanych w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania:

  • ANC ≥ 1,5 x 10*9/l (1500/ml) bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów
  • Liczba limfocytów ≥ 0,5 x 10*9/l (500/µl)
  • Liczba płytek krwi ≥100 x 10*9/L (100 000/µL) bez transfuzji
  • Hemoglobina ≥ 7 g/l (7 g/dl) Aby spełnić to kryterium, pacjentom można przetaczać krew.
  • AspAT, ALT i fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN)
  • Stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 1,5 x GGN z następującym wyjątkiem:

Pacjenci ze stwierdzoną chorobą Gilberta: stężenie bilirubiny w surowicy ≤ 3 x GGN

• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​x GGN lub klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min (obliczono za pomocą wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Albumina surowicy ≥ 25 g/l (2,5 g/dl)

• Dla pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych: INR lub aPTT ≤ 1,5 x GGN

  • Dla pacjentów otrzymujących terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe: stabilny schemat leczenia przeciwzakrzepowego
  • Ujemny wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) podczas badania przesiewowego
  • Ujemny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu HCV RNA podczas badania przesiewowego Test HCV RNA należy wykonać u pacjentów, u których wynik testu na obecność przeciwciał HCV jest dodatni.
  • Negatywny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego
  • Dla kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od współżycia heteroseksualnego) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, jak określono poniżej:

Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu oraz przez 6 miesięcy po którymkolwiek ze schematów chemioterapii uzupełniającej (jeśli dotyczy) po ostatniej dawce dawki mFOLFOX6 lub CAPEOX. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie.

Kobieta jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli nie osiągnęła stanu po menopauzie (≥ 12 kolejnych miesięcy braku miesiączki bez określonej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana chirurgicznej sterylizacji (usunięcie jajników, jajowodów i /lub macica) lub inną przyczynę określoną przez badacza (np. agenezja Müllera). Zgodnie z tą definicją kobieta z podwiązaniem jajowodów jest uważana za zdolną do zajścia w ciążę. Definicja potencjału rozrodczego może zostać dostosowana do lokalnych wytycznych lub wymagań.

Przykłady metod antykoncepcyjnych, których odsetek niepowodzeń wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i miedziane wkładki wewnątrzmaciczne.

Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli jest to wymagane przez lokalne wytyczne lub przepisy, lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje o niezawodności abstynencji zostaną opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody.

• Dla mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia, zgodnie z poniższymi definicjami: W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę, która nie jest w ciąży, mężczyźni, którzy nie są chirurgicznie bezpłodni, muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę i dodatkową metodę antykoncepcji, co razem skutkuje wskaźnikiem niepowodzeń <1% rocznie w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po ostatniej dawce dowolnego schematu chemioterapii. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie.

W przypadku partnerki w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia i przez 5 miesięcy po każdym schemacie chemioterapii, aby uniknąć narażenia zarodka.

Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego stylu życia pacjentki. Okresowa abstynencja (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji. Jeśli jest to wymagane przez lokalne wytyczne lub przepisy, lokalnie uznane odpowiednie metody antykoncepcji oraz informacje o niezawodności abstynencji zostaną opisane w lokalnym formularzu świadomej zgody.

Kryteria wyłączenia:

• Objawowa, nieleczona lub w dowolnym miejscu aktywnie postępująca choroba przerzutowa.
• Historia choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Niekontrolowany ból związany z nowotworem Pacjenci wymagający leków przeciwbólowych muszą w momencie włączenia do badania stosować stały schemat leczenia. Obecność jakiegokolwiek wysięku przerzutowego (opłucnowego, osierdziowego, wodobrzusza)
• Niekontrolowana lub objawowa hiperkalcemia (stężenie wapnia zjonizowanego > 1,5 mmol/l, stężenie wapnia > 12 mg/dl lub skorygowane stężenie wapnia w surowicy > GGN)
• Czynna lub w przeszłości choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym między innymi myasthenia gravis, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, nieswoiste zapalenie jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjögrena, zespół Guillain-Barré lub stwardnienie rozsiane (pełniejszy wykaz chorób autoimmunologicznych i niedoborów odporności znajduje się w Załączniku 11), z następującymi wyjątkami:

Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy przyjmują hormon zastępczy tarczycy.

Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę.

Pacjenci z egzemą, łuszczycą, liszajem pospolitym przewlekłym lub bielactwem tylko z objawami dermatologicznymi (np. pacjenci z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) kwalifikują się do badania pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

• Wysypka musi pokrywać < 10% powierzchni ciała
• Choroba jest dobrze kontrolowana na początku badania i wymaga jedynie miejscowych kortykosteroidów o małej sile działania
• W ciągu ostatnich 12 miesięcy nie wystąpiły ostre zaostrzenia choroby podstawowej wymagające psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, leków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów

• Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące się zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowód czynnego zapalenia płuc w tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej w wywiadzie. Popromienne zapalenie płuc w polu napromieniania (zwłóknienie) dozwolony.

  • Aktywna gruźlica
  • Poważna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca klasy II lub wyższej według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
  • Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności przeprowadzenia poważnego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
  • Historia nowotworu złośliwego innego niż gruczolakorak jelita grubego w ciągu 5 lat przed skriningiem, z wyjątkiem nowotworów o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik OS > 90%), takich jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy , nieczerniakowy rak skóry, zlokalizowany rak prostaty, rak przewodowy in situ, rak macicy w stadium I lub polipy okrężnicy
  • Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek czynnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
  • Leczenie terapeutycznymi antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania Pacjenci otrzymujący antybiotyki profilaktycznie (np. w celu zapobiegania zakażeniu dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc) kwalifikują się do badania.
  • Przebyty allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu miąższowego
  • Każda inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub laboratoryjnego, które przeciwwskazają do stosowania badanego leku, mogą wpływać na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
  • Leczenie żywą, atenuowaną szczepionką w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badanego leczenia lub przewidywanie potrzeby takiej szczepionki podczas leczenia atezolizumabem lub w ciągu 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu
  • Aktualne leczenie z terapią przeciwwirusową HBV
  • Synchroniczny pierwotny rak odbytnicy i/lub okrężnicy lub wcześniejszy inwazyjny nowotwór złośliwy okrężnicy w wywiadzie, niezależnie od okresu wolnego od choroby.
  • Leczenie terapią eksperymentalną w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Wcześniejsze leczenie agonistami CD137 lub terapiami blokującymi immunologiczne punkty kontrolne, w tym terapeutycznymi przeciwciałami anty-CTLA-4, anty-PD-1 i anty-PD-L1
  • Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który okres jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Leczenie ogólnoustrojowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym między innymi kortykosteroidami, cyklofosfamidem, azatiopryną, metotreksatem, talidomidem i lekami anty-TNF) w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania lub przewidywanie konieczności stosowania ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych podczas badania leczenia, z następującymi wyjątkami:

Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymali krótkotrwałe, ogólnoustrojowe leki immunosupresyjne w małej dawce lub jednorazową dawkę impulsową ogólnoustrojowego leku immunosupresyjnego (np. 48-godzinne kortykosteroidy w przypadku alergii na kontrast).

Do badania kwalifikują się pacjenci, którzy otrzymywali mineralokortykoidy (np. fludrokortyzon), kortykosteroidy z powodu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) lub astmy lub kortykosteroidy w małych dawkach z powodu niedociśnienia ortostatycznego lub niewydolności nadnerczy.

• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty z komórek jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu
• Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek składnik chemioterapii CAPEOX lub mFOLFOX6
• Ciąża lub karmienie piersią lub zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia badanego leku lub w ciągu 5 miesięcy w przypadku atezolizumabu i 6 miesięcy w przypadku dowolnego schematu chemioterapii po ostatniej dawce badanego leku Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.