Neoadjuvante chemo-immunotherapie voor resectabele niet-gemetastaseerde proficient mismatch repair (PMMR) darmkanker

Inclusiecriteria:

• Ondertekend formulier voor geïnformeerde toestemming
• Leeftijd >18 jaar op het moment van ondertekening van het formulier voor geïnformeerde toestemming
• Mogelijkheid om te voldoen aan het studieprotocol
• MSS- of pMMR-tumor bepaald door respectievelijk lokale CLIA-gecertificeerde PCR- of IHC-testen.
• Histologisch of cytologisch bevestigd reseceerbaar niet-gemetastaseerd adenocarcinoom van de dikke darm (stadia I-III)
• De distale omvang van de tumor moet ≥12 cm zijn vanaf de anale rand bij preoperatieve endoscopie en/of beeldvorming (d.w.z. exclusief rectale adenocarcinomen die behandeling met chemoradiatie rechtvaardigen). Als de patiënt geen preoperatieve endoscopie heeft ondergaan, moet de distale omvang van de tumor ≥12 cm van de anale rand zijn, zoals bepaald door chirurgisch onderzoek of preoperatieve beeldvorming.
• Beschikbaarheid van een representatief tumorspecimen (preoperatieve biopsie of chirurgisch weefselspecimen) voor ctDNA-assayontwerp van tumormonster en voor verkennend biomarkeronderzoek.

• Een of meer van de volgende risicovolle kenmerken:

  • Hoge CEA-waarden (>5 ng/ml bij niet-rokende patiënten, >10ng/ml bij rokende patiënten)
  • Lage verhouding lymfocyten tot monocyten (<2,38)
  • Slechte graad van tumordifferentiatie
  • Bewijs van lymfovasculaire invasie
  • Bewijs van perineurale invasie
  • CT-bewijs van T3- of T4-ziekte met ≥4 cm tumor longitudinale diameter
  • CT bewijs van regionale lymfadenopathie
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Prestatiestatus van 0-1

• Adequate hematologische en eindorgaanfunctie, gedefinieerd door de volgende laboratoriumtestresultaten, verkregen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling:

  • ANC ≥ 1,5 x 10*9/l (1500/ml) zonder ondersteuning van granulocyt-koloniestimulerende factor
  • Aantal lymfocyten ≥ 0,5 x 10*9/L (500/µL)
  • Aantal bloedplaatjes ≥100 x 10*9/L (100.000/µL) zonder transfusie
  • Hemoglobine ≥ 7 g/l (7 g/dl) Patiënten kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen.
  • ASAT, ALAT en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN met de volgende uitzondering:

Patiënten met bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubine ≤ 3 x ULN

• Serumcreatinine ≤1,5 ​​x ULN of creatinineklaring ≥ 50 ml/min (berekend volgens de formule van Cockcroft-Gault)
• Serumalbumine ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)

• Voor patiënten die geen therapeutische antistolling krijgen: INR of aPTT ≤ 1,5 x ULN

  • Voor patiënten die therapeutische antistolling krijgen: stabiel antistollingsregime
  • Negatieve hepatitis B-oppervlakteantigeentest (HBsAg) bij screening
  • Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-RNA-test bij screening De HCV-RNA-test moet worden uitgevoerd voor patiënten met een positieve HCV-antilichaamtest.
  • Negatieve hiv-test bij screening
  • Voor vrouwen in de vruchtbare leeftijd: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemiddelen te gebruiken, en afspraak om af te zien van het doneren van eicellen, zoals hieronder gedefinieerd:

Vrouwen moeten abstinent blijven of anticonceptie gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en gedurende 6 maanden na een van de adjuvante chemotherapieregimes (indien van toepassing) na de laatste behandeling. dosis mFOLFOX6 of CAPEOX. Vrouwen mogen gedurende dezelfde periode geen eicellen doneren.

Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 ononderbroken maanden amenorroe zonder andere oorzaak dan de menopauze), en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken, eileiders en /of baarmoeder) of een andere oorzaak zoals vastgesteld door de onderzoeker (bijv. Mülleriaanse agenese). Volgens deze definitie wordt een vrouw met een afbinding van de eileiders beschouwd als in de vruchtbare leeftijd. De definitie van vruchtbaar potentieel kan worden aangepast voor afstemming met lokale richtlijnen of vereisten.

Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinding van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperspiraaltjes.

De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden. Indien vereist door lokale richtlijnen of voorschriften, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale Informed Consent-formulier.

• Voor mannen: afspraak om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele omgang) of anticonceptiemaatregelen te nemen, en afspraak om af te zien van het doneren van sperma, zoals hieronder gedefinieerd: met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden en niet zwanger is, moeten mannen die niet chirurgisch steriel zijn blijf abstinent of gebruik een condoom plus een aanvullende anticonceptiemethode die samen resulteren in een faalpercentage van <1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis van een chemotherapieregime. Mannen mogen in diezelfde periode geen sperma doneren.

Met een zwangere vrouwelijke partner moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na een van de chemotherapieregimes om te voorkomen dat het embryo wordt blootgelegd.

De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische proef en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen geschikte anticonceptiemethoden. Indien vereist door lokale richtlijnen of voorschriften, zullen lokaal erkende adequate anticonceptiemethoden en informatie over de betrouwbaarheid van onthouding worden beschreven in het lokale Informed Consent-formulier.

Uitsluitingscriteria:

• Symptomatische, onbehandelde of op elke plaats actief voortschrijdende metastatische ziekte.
• Geschiedenis van leptomeningeale ziekte
• Ongecontroleerde tumorgerelateerde pijn Patiënten die pijnmedicatie nodig hebben, moeten bij aanvang van de studie een stabiel regime volgen. Aanwezigheid van gemetastaseerde effusie (pleuraal, pericardiaal, ascites)
• Ongecontroleerde of symptomatische hypercalciëmie (geïoniseerd calcium > 1,5 mmol/L, calcium > 12 mg/dL of gecorrigeerd serumcalcium > ULN)
• Actieve of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipiden-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, syndroom van Sjögren, syndroom van Guillain-Barré of multiple sclerose (zie bijlage 11 voor een uitgebreidere lijst van auto-immuunziekten en immuundeficiënties), met de volgende uitzonderingen:

Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die schildkliervervangend hormoon gebruiken, komen in aanmerking voor de studie.

Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor de studie.

Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (bijv. patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, mits aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

• Uitslag moet < 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
• De ziekte is bij baseline goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
• Er zijn in de afgelopen 12 maanden geen acute exacerbaties van de onderliggende aandoening opgetreden waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig waren

• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen veroorzaakte pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening van computertomografie (CT)-scan van de borst Voorgeschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan.

  • Actieve tuberculose
  • Significante cardiovasculaire ziekte (zoals hartziekte van de New York Heart Association klasse II of hoger, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
  • Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
  • Geschiedenis van andere maligniteiten dan colonadenocarcinoom binnen 5 jaar voorafgaand aan screening, met uitzondering van maligniteiten met een verwaarloosbaar risico op metastase of overlijden (bijv. 5-jaars OS-percentage > 90%), zoals adequaat behandeld carcinoom in situ van de cervix , niet-melanoom huidcarcinoom, gelokaliseerde prostaatkanker, ductaal carcinoom in situ, stadium I baarmoederkanker of darmpoliepen
  • Ernstige infectie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname voor complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of een actieve infectie die de veiligheid van de patiënt kan beïnvloeden
  • Behandeling met therapeutische orale of intraveneuze antibiotica binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijv. ter voorkoming van een urineweginfectie of exacerbatie van chronische obstructieve longziekte) komen in aanmerking voor de studie.
  • Eerdere allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
  • Elke andere ziekte, metabole stoornis, lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumbevinding die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indiceert, de interpretatie van de resultaten kan beïnvloeden of de patiënt een hoog risico op behandelingscomplicaties kan geven
  • Behandeling met een levend, verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een dergelijk vaccin tijdens de behandeling met atezolizumab of binnen 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab
  • Huidige behandeling met antivirale therapie voor HBV
  • Synchroon primair rectum- en/of coloncarcinoom of voorgeschiedenis van eerdere invasieve colonmaligniteit, ongeacht het ziektevrije interval.
  • Behandeling met onderzoekstherapie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
  • Voorafgaande behandeling met CD137-agonisten of immuuncheckpoint-blokkadetherapieën, waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- en anti-PD-L1-therapeutische antilichamen
  • Behandeling met systemische immunostimulerende middelen (inclusief, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee het langst is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
  • Behandeling met systemische immunosuppressieve medicatie (inclusief, maar niet beperkt tot, corticosteroïden, cyclofosfamide, azathioprine, methotrexaat, thalidomide en anti-TNF-middelen) binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, of anticipatie op de noodzaak van systemische immunosuppressieve medicatie tijdens de studie behandeling, met de volgende uitzonderingen:

Patiënten die acute, laaggedoseerde systemische immunosuppressieve medicatie of een eenmalige pulsdosis systemische immunosuppressieve medicatie kregen (bijv. 48 uur corticosteroïden voor een contrastallergie) komen in aanmerking voor de studie.

Patiënten die mineralocorticoïden (bijv. fludrocortison), corticosteroïden voor chronische obstructieve longziekte (COPD) of astma, of laaggedoseerde corticosteroïden voor orthostatische hypotensie of bijnierinsufficiëntie kregen, komen in aanmerking voor de studie.

• Geschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van Chinese hamsters of voor een van de bestanddelen van de formulering van atezolizumab
• Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de bestanddelen van de CAPEOX- of mFOLFOX6-chemotherapieformuleringen
• Zwangerschap of borstvoeding, of de intentie om zwanger te worden tijdens de studiebehandeling of binnen 5 maanden voor Atezolizumab en 6 maanden voor elk chemotherapieregime na de laatste dosis van de studiebehandeling Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen voorafgaand aan de start een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben van studiebehandeling.