Eine erste Studie am Menschen mit pTTL bei fortgeschrittenem Darmkrebs

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete Einverständniserklärung.
2. Erwachsener (Alter ≥18 Jahre).
3. Histologische oder zytologische Bestätigung von CRC.
4. Verifizierte metastasierende Erkrankung (Stadium IV-Klassifizierung) und alle möglichen Standardtherapien erhalten haben, ODER weitere Standardtherapien gelten derzeit nicht als im besten Interesse des Patienten, ODER die Toxizität einer früheren Therapie schränkt die Auswahl einer geeigneten Standardtherapie ein ODER geplante Pause in der palliativen Standardtherapie nach Einschätzung des Prüfarztes.
5. Messbare Krankheit gemäß RECIST1.1.
6. Mindestlebenserwartung von 6 Monaten bei primärer Aufnahme und 3 Monaten bei pTTL-Verabreichung.
7. Mindestlebenserwartung von 3 Monaten ab dem Zeitpunkt, an dem der individuelle pTTL-DP voraussichtlich verfügbar ist (gemäß klinischer Beurteilung des Prüfarztes). 7. ECOG-Leistungsstatus 0 bis 1

8. Angemessene hämatopoetische, Leber- und Nierenfunktion, definiert als:

   1. Hämoglobin ≥ 95 g/L (Bluttransfusion nicht weniger als 21 Tage vor dem Screening),
   2. Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,0 x 109/l, Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   3. Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN (gilt nicht für Patienten mit Gilbert-Syndrom)
   4. AST und ALT ≤ 1,5 x ULN (oder ≤ 5 x ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen)
   5. Serumkreatinin ≤ ULN (wenn das Serumkreatinin zwischen 1 und 1,5 x ULN liegt, können Patienten berechtigt sein, vorausgesetzt, dass die berechnete GFR mindestens 35 ml/min nach der Cockcroft-Gault-Methode beträgt).
   6. Albumin ≥24 g/L

9. Patienten im gebärfähigen Alter oder ihre Partner im gebärfähigen Alter müssen bereit sein, für die Dauer von Teil I und Teil II die entsprechenden Vorsichtsmaßnahmen zu treffen, um eine Schwangerschaft oder die Zeugung eines Kindes zu vermeiden, und während der Behandlung und für 6 Monate eine zugelassene, hochwirksame Methode der Empfängnisverhütung anzuwenden nach Erhalt von pTTL.

   Zu den zugelassenen Verhütungsmethoden gehören:

   • Kombinierte (östrogen- und progesteronhaltige) hormonelle Empfängnisverhütung mit Hemmung des Eisprungs: oral, intravaginal, transdermal
   • Hormonelle Empfängnisverhütung nur mit Progesteron und Hemmung des Eisprungs: oral, injizierbar, implantierbar
   • Intrauterinpessar (IUP) oder intrauterines Hormonfreisetzungssystem (IUS) • Bilateraler Tubenverschluss
   • Vasektomierter Partner
   • Echte sexuelle Abstinenz, wenn diese im Einklang mit dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten steht. Periodische Abstinenz (z. B. kalendermäßiger Eisprung, symptothermische Abstinenz, Methoden nach dem Eisprung) ist nicht akzeptabel
10. Kann sich einer Operation oder Biopsie unterziehen, um Tumorgewebe für die Neoantigen-Bewertung zu gewinnen und RLNs als Ausgangsmaterial für die pTTL-Herstellung zu gewinnen
11. Der Bereich, aus dem die RLNs gewonnen werden, darf keiner Strahlentherapie ausgesetzt gewesen sein.

Ausschlusskriterien:

1. Weniger als 4 Monate bei der Erstaufnahme und 6 Monate bei der pTTL-Verabreichung seit einem klinisch signifikanten kardiovaskulären Ereignis wie Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Angioplastie, Bypass-Operation, Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke (TIA). Vorhofflimmern gilt bei Behandlung und guter Kontrolle nicht als Hindernis für die Aufnahme, selbst wenn die Diagnose vor weniger als 6 Monaten gestellt wurde.
2. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
3. Deutlich reduzierte Lungenfunktion mit klinischen Auswirkungen. Bei Verdacht sollte eine Spirometrie durchgeführt werden. Eine Spirometrie sollte auch bei Patienten in Betracht gezogen werden, die in den letzten 6 Monaten aufgrund einer Covid-19-Infektion ins Krankenhaus eingeliefert wurden, und bei Patienten mit einer anderen Lungenerkrankung, die von den Hauptprüfärzten in Absprache mit dem medizinischen Vertreter des Sponsors als signifikant eingestuft wird, wie z. B. behandlungsbedingte Pneumonitis oder schwere Lungeninfektion. Spirometrieergebnisse von weniger als 65 % des erwarteten Wertes hinsichtlich des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1) und/oder der Diffusionskapazität (Diffusionskapazität der Lunge für Kohlenmonoxid, DLCO, korrigiert um den Hämoglobinwert, DLCOco) gelten als Kriterium für Ausschluss.
4. Jede schwere akute oder chronische Erkrankung, die den Patienten einem erhöhten Risiko aussetzt oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigt (nach Beurteilung durch die Hauptprüfärzte in Absprache mit dem medizinischen Vertreter des Sponsors).
5. Immunschwächestörungen, die ein Risiko für mit pTTL behandelte Patienten darstellen und/oder das Ergebnis der pTTL-Behandlung beeinflussen können, wie vom Prüfarzt am Behandlungsort und/oder vom Prüfarzt am Rekrutierungs- und Nachuntersuchungsort beurteilt, werden hier definiert. Immunschwächestörungen werden hier definiert einschließlich angeborener und erworbener Erkrankungen, die die Immunität verringern, jedoch nicht mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), das weiter unten erörtert wird. Beispiele hierfür sind häufige variable Immundefekte und der Status nach der Transplantation eines festen Organs oder von Stammzellen. Eine Immunschwäche, die durch die im Rahmen der Studie zu behandelnde Krebserkrankung oder bereits durchgeführte Krebsbehandlungen verursacht wird, wird als separate Einheit betrachtet. Wenn dies schwerwiegend ist, könnte es sich auf die Produktion von pTTL und möglicherweise auch auf das Behandlungsergebnis auswirken und muss vor der Aufnahme sorgfältig im Hinblick auf Patienten- und pTTL-Produktionsrisiken beurteilt werden.
6. Autoimmunerkrankungen, die ein Risiko für mit pTTL behandelte Patienten darstellen und/oder das Ergebnis der pTTL-Behandlung beeinflussen können, wie vom Prüfer am Behandlungsort und/oder vom Prüfer am Rekrutierungs- und Nachsorgestandort beurteilt.

7. Leptomeningeale Metastasen (Patienten mit zuvor behandelten Hirnmetastasen sind förderfähig, wenn mindestens 8 Wochen vor der Aufnahme keine Anzeichen einer Krankheitsprogression vorliegen

   • In diesen Fällen ist innerhalb des Screeningzeitraums eine ZNS-MRT erforderlich. Diese Patienten dürfen keine Symptome aufgrund ihrer Hirnmetastasen oder deren Behandlung aufweisen und dürfen keine Steroidmedikamente zur Behandlung von ZNS-Symptomen einnehmen.
8. Patienten dürfen keine systemischen immunsuppressiven Begleitmedikamente einnehmen. Systemische immunsuppressive Behandlungen sollten 2 Wochen vor der Operation und/oder 2 Wochen vor der Verabreichung abgeschlossen sein. Steroidmedikamente sind erlaubt, wenn sie als Substitutionsmedikamente dienen oder bei Asthma topisch oder als inhalative Steroide verabreicht werden.
9. Frühere immunvermittelte Toxizität Grad 3 oder höher durch Checkpoint-Modulation oder eine andere Immuntherapie (es sei denn, die Toxizität ist abgeklungen und der Patient hat die Therapie erneut durchgeführt, ohne dass die Toxizität erneut aufgetreten ist; in diesem Fall kann der Patient in Betracht gezogen werden).
10. Akute oder chronische Infektion mit Hepatitis B oder C oder Syphilis.
11. HIV infektion.
12. Schwangerschaft oder Stillzeit.
13. Der Prüfer geht davon aus, dass es unwahrscheinlich ist, dass der Patient die Verfahren, Einschränkungen und Anforderungen der Studie einhält.

14. Für Patienten, die sich einer studienspezifischen Operation unterziehen müssen, um Ausgangsmaterial zu erhalten:

    1. Weniger als 3 vergrößerte Lymphknoten sind in der präoperativen Radiologie erkennbar und für eine chirurgische Entfernung zugänglich.
    2. Vorherige chirurgische Entfernung des primären CRC-Tumors (würde eine Operation mit hohem Risiko nach sich ziehen)
    3. Unfähig, der geplanten Operation standzuhalten (einschließlich der Unzulässigkeit einer Vollnarkose)

    Bei der Entscheidung, mit der pTTL-Verabreichung fortzufahren:

15. Weniger als 4 Wochen seit dem Absetzen einer früheren systemischen Krebsbehandlung.
16. Weniger als 2 Wochen seit Beendigung der Strahlentherapie.
17. Weniger als 4 Wochen nach einer größeren Operation und weniger als 3 Wochen nach einer kleineren Operation.
18. Teilnahme an einer anderen klinischen Krebstherapiestudie und geplante Behandlung oder Behandlung mit einem anderen Prüfpräparat innerhalb der letzten 4 Wochen.
19. Weniger als 4 Wochen seit der Verabreichung abgeschwächter Lebendimpfstoffe.