Un primo studio sull'uomo di pTTL nel carcinoma colorettale avanzato

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato firmato.
2. Adulto (età ≥18 anni).
3. Conferma istologica o citologica di CRC.
4. Malattia metastatica accertata (classificazione di stadio IV) e hanno ricevuto tutte le possibili terapie standard di cura, OPPURE ulteriori terapie standard di cura non sono attualmente considerate nel migliore interesse del paziente, OPPURE la tossicità da una terapia precedente limita la scelta di una terapia standard adeguata di cura OPPURE pausa programmata nello standard di terapia palliativa come giudicato dallo sperimentatore.
5. Malattia misurabile secondo RECIST1.1.
6. Aspettativa di vita minima di 6 mesi all'inclusione primaria e 3 mesi alla somministrazione di pTTL.
7. Aspettativa di vita minima di 3 mesi dal momento in cui si stima che il pTTL DP individuale sia disponibile (secondo la valutazione clinica degli sperimentatori). 7. Performance status ECOG da 0 a 1

8. Adeguata funzionalità ematopoietica, epatica e renale definita come:

   1. Emoglobina ≥ 95 g/L (trasfusione di sangue non meno di 21 giorni prima dello screening),
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L, piastrine ≥100 x 109/L
   3. Bilirubina totale < 1,5 x ULN (non si applica ai pazienti con sindrome di Gilbert)
   4. AST e ALT ≤ 1,5 x ULN (o ≤ 5 x ULN in presenza di metastasi epatiche)
   5. Creatinina sierica ≤ ULN (se la creatinina sierica è compresa tra 1 e 1,5 x ULN, i pazienti possono essere idonei a condizione che il GFR calcolato sia di almeno 35 mL/min utilizzando il metodo Cockcroft-Gault).
   6. Albumina ≥24 g/L

9. Le pazienti in età fertile o i loro partner in età fertile devono essere disposte a prendere le opportune precauzioni per evitare la gravidanza o la procreazione per la durata della Parte I e della Parte II e praticare un metodo di controllo delle nascite approvato e altamente efficace durante il trattamento e per 6 mesi dopo aver ricevuto pTTL.

   I metodi approvati di controllo delle nascite includono:

   • Controllo delle nascite ormonale combinato (contenente estrogeni e progesterone) associato all'inibizione dell'ovulazione: orale, intravaginale, transdermico
   • Controllo delle nascite ormonale a base di solo progesterone associato all'inibizione dell'ovulazione: orale, iniettabile, impiantabile
   • Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS)•Occlusione tubarica bilaterale
   • Partner vasectomizzato
   • Vera astinenza sessuale quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario dell'ovulazione, sintotermico, metodi post-ovulazione) non è accettabile
10. In grado di sottoporsi a intervento chirurgico o biopsia per ottenere tessuto tumorale per la valutazione del neoantigene e per recuperare RLN come materiale di partenza per la produzione di pTTL
11. L'area da cui verranno ottenuti gli RLN non deve essere stata esposta a radioterapia.

Criteri di esclusione:

1. Meno di 4 mesi all'inclusione primaria e 6 mesi alla somministrazione di pTTL da un evento cardiovascolare clinicamente significativo come infarto del miocardio, angina instabile, angioplastica, intervento chirurgico di bypass, ictus o attacco ischemico transitorio (TIA). La fibrillazione atriale se trattata e ben controllata non è considerata un ostacolo all'inclusione anche se diagnosticata meno di 6 mesi fa.
2. Insufficienza cardiaca congestizia Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA).
3. Funzione polmonare significativamente ridotta con implicazioni cliniche. In caso di sospetto, deve essere eseguita la spirometria. La spirometria dovrebbe essere presa in considerazione anche nei pazienti che sono stati ricoverati in ospedale a causa di infezione da Covid-19 negli ultimi 6 mesi e nei pazienti con qualsiasi altra compromissione polmonare giudicata significativa dai Principal Investigator, in discussione con il rappresentante medico dello Sponsor, come la polmonite correlata al trattamento o grave infezione polmonare. Risultati spirometrici inferiori al 65% del valore atteso per quanto riguarda il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1) e/o la capacità di diffusione (capacità di diffusione del monossido di carbonio, DLCO, corretto per il valore dell'emoglobina, DLCOco) del polmone è considerato un criterio per esclusione.
4. Qualsiasi grave condizione medica acuta o cronica che pone il paziente a maggior rischio o interferisce con l'interpretazione dei risultati dello studio (come giudicato dai Principal Investigator, in accordo con il Rappresentante Medico dello Sponsor).
5. Disturbi da immunodeficienza che possono rappresentare un rischio per i pazienti trattati con pTTL e/o influenzare l'esito del trattamento pTTL, come giudicato dallo sperimentatore presso il centro di trattamento e/o dallo sperimentatore presso il centro di reclutamento e follow-up I disturbi da immunodeficienza sono qui definiti includendo i disturbi congeniti e acquisiti che riducono l'immunità ma escludendo il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che è discusso di seguito. Gli esempi includono l'immunodeficienza variabile comune e lo stato post-trapianto di un organo solido o di cellule staminali. L'immunodeficienza causata dal disturbo oncologico da trattare nell'ambito della sperimentazione o da trattamenti antitumorali già somministrati è considerata un'entità separata. Questo, se grave, potrebbe avere un impatto sulla produzione di pTTL e potenzialmente anche sull'esito del trattamento, e deve essere attentamente valutato per quanto riguarda i rischi di produzione di pTTL e del paziente prima dell'inclusione.
6. Disturbi dell'autoimmunità che possono rappresentare un rischio per i pazienti trattati con pTTL e/o influenzare l'esito del trattamento pTTL, come giudicato dallo sperimentatore presso il sito di trattamento e/o dallo sperimentatore presso il sito di reclutamento e follow-up.

7. Metastasi leptomeningee (i pazienti con metastasi cerebrali precedentemente trattate sono ammissibili se non vi è evidenza di progressione della malattia per un minimo di 8 settimane prima dell'inclusione

   • in questi casi è richiesta una RM del SNC entro il periodo di screening. Questi pazienti non devono presentare sintomi dovuti alle metastasi cerebrali o al trattamento delle stesse e non devono assumere farmaci steroidei per il trattamento dei sintomi del SNC).
8. Ai pazienti non è consentito assumere farmaci immunosoppressivi sistemici concomitanti in corso. I trattamenti immunosoppressivi sistemici devono essere completati 2 settimane prima dell'intervento chirurgico e/o 2 settimane prima della somministrazione della dose. I farmaci steroidei sono consentiti se utilizzati in sostituzione o somministrati per via topica o come steroidi per inalazione per l'asma.
9. Precedente tossicità immuno-correlata di Grado 3 o superiore da modulazione del checkpoint o altra immunoterapia (a meno che la tossicità non si sia risolta e il paziente abbia ripreso la terapia senza recidiva di tossicità, situazione in cui il paziente può essere considerato).
10. Infezione acuta o cronica da epatite B o C o sifilide.
11. Infezione da HIV.
12. Gravidanza o allattamento.
13. L'investigatore ritiene improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio.

14. Per i pazienti che devono sottoporsi a chirurgia specifica per lo studio per ottenere il materiale di partenza:

    1. Meno di 3 linfonodi ingrossati identificabili alla radiologia preoperatoria accessibili per l'escissione chirurgica.
    2. Precedente rimozione chirurgica del tumore CRC primario (comporterebbe un intervento chirurgico ad alto rischio)
    3. Incapace di sopportare l'intervento chirurgico pianificato (inclusa l'ineleggibilità per l'anestesia generale)

    Alla decisione di procedere alla somministrazione di pTTL:

15. Meno di 4 settimane dall'interruzione del precedente trattamento del cancro sistemico.
16. Meno di 2 settimane dall'interruzione della radioterapia.
17. Meno di 4 settimane dopo un intervento chirurgico maggiore e meno di 3 settimane dopo un intervento chirurgico minore.
18. - Partecipazione a qualsiasi altro studio clinico di terapia del cancro e trattamento pianificato o trattamento con un altro farmaco sperimentale, nelle 4 settimane precedenti.
19. Meno di 4 settimane dalla somministrazione di vaccini vivi attenuati.