En första-i-mänsklig prövning av pTTL i avancerad kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Undertecknat informerat samtycke.
2. Vuxen (ålder ≥18 år).
3. Histologisk eller cytologisk bekräftelse av CRC.
4. Verifierad metastaserande sjukdom (klass IV-klassificering) och har fått alla möjliga standardbehandlingar, ELLER ytterligare standardbehandlingar anses för närvarande inte vara i patientens bästa intresse, ELLER toxicitet från tidigare behandling begränsar valet av lämplig standardbehandlingsterapi ELLER schemalagd paus i palliativ standardbehandling enligt bedömning av utredaren.
5. Mätbar sjukdom enligt RECIST1.1.
6. Minsta förväntade livslängd på 6 månader vid primär inkludering och 3 månader vid administrering av pTTL.
7. Minsta förväntade livslängd på 3 månader från den tidpunkt då den individuella pTTL DP beräknas vara tillgänglig (enligt utredarens kliniska bedömning). 7. ECOG-prestandastatus 0 till 1

8. Adekvat hematopoetisk, lever- och njurfunktion definieras som:

   1. Hemoglobin≥ 95 g/L (blodtransfusion inte mindre än 21 dagar före screening),
   2. Absolut antal neutrofiler ≥ 1,0 x 109/L, trombocyter ≥ 100 x 109/L
   3. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN (gäller inte patienter med Gilberts syndrom)
   4. ASAT och ALAT ≤ 1,5 x ULN (eller ≤ 5 x ULN i närvaro av levermetastaser)
   5. Serumkreatinin ≤ ULN (om serumkreatinin är mellan 1 och 1,5 x ULN kan patienter vara berättigade förutsatt att den beräknade GFR är minst 35 ml/min med Cockcroft-Gault-metoden).
   6. Albumin ≥24 g/L

9. Patienter i fertil ålder eller deras partner i fertil ålder måste vara villiga att vidta lämpliga försiktighetsåtgärder för att undvika graviditet eller att bli far till ett barn under del I och del II och utöva en godkänd, mycket effektiv preventivmetod under behandlingen och i 6 månader efter att ha fått pTTL.

   Godkända metoder för preventivmedel inkluderar:

   • Kombinerad (innehållande östrogen och progesteron) hormonell preventivmedel i samband med hämning av ägglossning: oral, intravaginal, transdermal
   • Hormonell preventivmedel som endast innehåller progesteron i samband med hämning av ägglossning: oral, injicerbar, implanterbar
   • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint hormonfrisättande system (IUS) • Bilateral tubal ocklusion
   • Vasektomerad partner
   • Sann sexuell avhållsamhet när detta är i linje med patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalenderägglossning, symtotermiska, post-ägglossningsmetoder) är inte acceptabelt
10. Kan genomgå kirurgi eller biopsi för att erhålla tumörvävnad för neoantigenutvärdering och för att hämta RLN som utgångsmaterial för pTTL-tillverkning
11. Området från vilket RLN kommer att erhållas ska inte ha utsatts för strålbehandling.

Exklusions kriterier:

1. Mindre än 4 månader vid primär inkludering och 6 månader vid administrering av pTTL sedan en kliniskt signifikant kardiovaskulär händelse såsom hjärtinfarkt, instabil angina, angioplastik, bypasskirurgi, stroke eller transient ischemisk attack (TIA). Förmaksflimmer om det behandlas och väl kontrolleras anses inte vara ett hinder för inkludering även om det diagnostiserats för mindre än 6 månader sedan.
2. Kongestiv hjärtsvikt New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV.
3. Betydligt nedsatt lungfunktion med kliniska implikationer. Vid misstanke om sådant bör spirometri utföras. Spirometri bör också övervägas hos patienter som har varit inlagda på sjukhus på grund av Covid-19-infektion under de senaste 6 månaderna, och hos patienter med annan lungpåverkan som bedöms vara betydande av huvudutredarna, i diskussion med sponsorns medicinska representant, såsom behandlingsrelaterad lunginflammation eller allvarlig lunginfektion. Spirometriresultat på mindre än 65 % av förväntat värde avseende forcerad utandningsvolym på 1 sekund(FEV1) och/eller diffusionskapacitet (lungans diffusionskapacitet för kolmonoxid, DLCO, korrigerat för hemoglobinvärde, DLCOco) betraktas som ett kriterium för uteslutning.
4. Alla allvarliga akuta eller kroniska medicinska tillstånd som utsätter patienten för ökad risk eller stör tolkningen av försöksresultat (enligt bedömningen av huvudutredarna, i samförstånd med sponsorns medicinska representant).
5. Immunbriststörningar som kan utgöra en risk för patienter som behandlas med pTTL och/eller påverka resultatet av pTTL-behandlingen, enligt bedömningen av utredaren på behandlingsplatsen och/eller utredaren på rekryterings- och uppföljningsplatsen Immunbriststörningar definieras här som inkluderar medfödda och förvärvade störningar som minskar immuniteten men exkluderar humant immunbristvirus (HIV), vilket diskuteras nedan. Exempel inkluderar vanlig variabel immunbrist och status efter transplantation av ett fast organ eller stamceller. Immunbrist orsakad av cancersjukdomen som ska behandlas inom prövningen eller sådana cancerbehandlingar som redan har administrerats anses vara en separat enhet. Detta, om det är allvarligt, kan påverka produktionen av pTTL och potentiellt även behandlingsresultatet, och måste noggrant bedömas med avseende på patient- och pTTL-produktionsrisker innan inkludering.
6. Autoimmunitetsstörningar som kan utgöra en risk för patienter som behandlas med pTTL och/eller påverka resultatet av pTTL-behandlingen, enligt bedömning av utredaren på behandlingsplatsen och/eller utredaren på rekryterings- och uppföljningsplatsen.

7. Leptomeningeala metastaser (patient med tidigare behandlade hjärnmetastaser är berättigade om det inte finns några tecken på sjukdomsprogression under minst 8 veckor före inkludering

   • i dessa fall krävs en CNS MRT inom screeningsperioden. Dessa patienter får inte ha symtom från sina hjärnmetastaser eller behandling av dessa och får inte ta steroidmediciner för behandling av CNS-symtom).
8. Patienter får inte ha pågående systemiska immunsuppressiva samtidiga läkemedel. Systemiska immunsuppressiva behandlingar bör avslutas 2 veckor före operation och/eller 2 veckor före dos. Steroidmediciner är tillåtna om de används som substitution eller administreras topiskt eller som inhalationssteroider för astma.
9. Tidigare immunrelaterad toxicitet av grad 3 eller högre från kontrollpunktsmodulering eller annan immunterapi (såvida inte toxiciteten har försvunnit och patienten återupptagits med behandlingen utan att toxiciteten återkommer, i vilken situation kan patienten övervägas).
10. Akut eller kronisk infektion med hepatit B eller C eller syfilis.
11. HIV-infektion.
12. Graviditet eller amning.
13. Utredaren anser att det är osannolikt att patienten kommer att följa testprocedurer, restriktioner och krav.

14. För patienter som måste genomgå försöksspecifik kirurgi för att få utgångsmaterial:

    1. Mindre än 3 identifierbara förstorade lymfkörtlar på radiologi före kirurgi tillgängliga för kirurgisk excision.
    2. Tidigare kirurgiskt avlägsnande av den primära CRC-tumören (skulle innebära en högriskoperation)
    3. Kan inte stå emot den planerade operationen (inklusive olämplighet för generell anestesi)

    Vid beslut att gå vidare till pTTL-administration:

15. Mindre än 4 veckor sedan avslutad tidigare systemisk cancerbehandling.
16. Mindre än 2 veckor sedan avslutad strålbehandling.
17. Mindre än 4 veckor efter större operation och mindre än 3 veckor efter mindre operation.
18. Deltagande i någon annan klinisk cancerterapiprövning, och planerad behandling eller behandling med annat prövningsläkemedel, inom de senaste 4 veckorna.
19. Mindre än 4 veckor sedan administrering av levande försvagade vacciner.