Et første-i-menneskeligt forsøg med pTTL i avanceret kolorektal cancer

Inklusionskriterier:

1. Underskrevet informeret samtykke.
2. Voksen (alder ≥18 år).
3. Histologisk eller cytologisk bekræftelse af CRC.
4. Verificeret metastatisk sygdom (stadie IV klassificering) og har modtaget alle mulige standardbehandlingsterapier, ELLER yderligere standardbehandlingsbehandlinger anses i øjeblikket ikke for at være i patientens bedste interesse, ELLER toksicitet fra tidligere behandling begrænser valget af passende standardbehandlingsterapi ELLER planlagt pause i palliativ standardbehandlingsterapi som vurderet af investigator.
5. Målbar sygdom i henhold til RECIST1.1.
6. Minimum forventet levetid på 6 måneder ved primær inklusion og 3 måneder ved pTTL administration.
7. Minimum forventet levetid på 3 måneder fra det tidspunkt, hvor den individuelle pTTL DP estimeres at være tilgængelig (ifølge Investigators kliniske vurdering). 7. ECOG-ydelsesstatus 0 til 1

8. Tilstrækkelig hæmatopoietisk, lever- og nyrefunktion defineret som:

   1. Hæmoglobin≥ 95 g/L (blodtransfusion ikke mindre end 21 dage før screening),
   2. Absolut neutrofiltal ≥ 1,0 x 109/L, blodplader ≥ 100 x 109/L
   3. Total bilirubin < 1,5 x ULN (gælder ikke patienter med Gilberts syndrom)
   4. ASAT og ALAT ≤ 1,5 x ULN (eller ≤ 5 x ULN i nærvær af levermetastaser)
   5. Serumkreatinin ≤ ULN (hvis serumkreatinin er mellem 1 og 1,5 x ULN, kan patienter være berettigede, forudsat at den beregnede GFR er mindst 35 ml/min ved hjælp af Cockcroft-Gault-metoden).
   6. Albumin ≥24 g/L

9. Patienter i den fødedygtige alder eller deres partnere i den fødedygtige alder skal være villige til at tage de passende forholdsregler for at undgå graviditet eller at blive far til et barn i løbet af del I og del II og praktisere en godkendt, yderst effektiv præventionsmetode under behandlingen og i 6 måneder efter at have modtaget pTTL.

   Godkendte præventionsmetoder omfatter:

   • Kombineret (østrogen- og progesteronholdig) hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, intravaginal, transdermal
   • Progesteron-kun hormonel prævention forbundet med hæmning af ægløsning: oral, injicerbar, implanterbar
   • Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint hormonfrigørende system (IUS) • Bilateral tubal okklusion
   • Vasektomiseret partner
   • Ægte seksuel afholdenhed, når dette er i overensstemmelse med patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalenderægløsning, symptomtermiske, post-ægløsningsmetoder) er ikke acceptabelt
10. I stand til at gennemgå kirurgi eller biopsi for at opnå tumorvæv til neoantigen-evaluering og til at hente RLN'er som udgangsmateriale til pTTL-fremstilling
11. Området, hvorfra RLN'erne vil blive opnået, må ikke have været udsat for strålebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Mindre end 4 måneder ved primær inklusion og 6 måneder ved pTTL-administration siden en klinisk signifikant kardiovaskulær hændelse såsom myokardieinfarkt, ustabil angina, angioplastik, bypass-operation, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA). Atrieflimren, hvis behandlet og velkontrolleret, betragtes ikke som en hindring for inklusion, selvom det er diagnosticeret for mindre end 6 måneder siden.
2. Kongestiv hjertesvigt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV.
3. Betydelig nedsat lungefunktion med kliniske implikationer. Hvis der er mistanke om dette, bør der udføres spirometri. Spirometri bør også overvejes hos patienter, der har været indlagt på grund af Covid-19-infektion i løbet af de sidste 6 måneder, og hos patienter med enhver anden lungepåvirkning, der vurderes at være væsentlig af hovedforskerne, i diskussion med sponsorens medicinske repræsentant, såsom behandlingsrelateret lungebetændelse eller alvorlig lungeinfektion. Spirometriresultater på mindre end 65 % af den forventede værdi vedrørende forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund(FEV1) og/eller diffusionskapacitet (lungens diffusionskapacitet for kulilte, DLCO, korrigeret for hæmoglobinværdi, DLCOco) betragtes som et kriterium for undtagelse.
4. Enhver alvorlig akut eller kronisk medicinsk tilstand, der sætter patienten i øget risiko eller forstyrrer fortolkningen af ​​forsøgsresultater (som vurderet af de primære efterforskere, efter aftale med sponsorens medicinske repræsentant).
5. Immundefektforstyrrelser, som kan udgøre en risiko for patienter behandlet med pTTL og/eller påvirke resultatet af pTTL-behandlingen, som bedømt af investigator på behandlingsstedet og/eller investigator på rekrutterings- og opfølgningsstedet Immundefektlidelser er her defineret som inkluderer medfødte og erhvervede lidelser, der reducerer immunitet, men udelukker humant immundefektvirus (HIV), som diskuteres nedenfor. Eksempler omfatter almindelig variabel immundefekt og status efter transplantation af et fast organ eller stamceller. Immundefekt forårsaget af den kræftsygdom, der skal behandles inden for forsøget, eller sådanne kræftbehandlinger, som allerede er blevet administreret, betragtes som en separat enhed. Dette, hvis det er alvorligt, kan påvirke produktionen af ​​pTTL og potentielt også behandlingsresultatet, og det skal nøje vurderes med hensyn til patient- og pTTL-produktionsrisici før inklusion.
6. Autoimmunitetsforstyrrelser, som kan udgøre en risiko for patienter, der behandles med pTTL, og/eller påvirker resultatet af pTTL-behandlingen, som vurderet af investigator på behandlingsstedet og/eller investigator på rekrutterings- og opfølgningsstedet.

7. Leptomeningeale metastaser (patient med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalificerede, hvis der ikke er tegn på sygdomsprogression i mindst 8 uger før inklusion

   • i disse tilfælde er en CNS MRI påkrævet inden for screeningsperioden. Disse patienter må ikke have symptomer fra deres hjernemetastaser eller behandling heraf og må ikke tage steroidmedicin til behandling af CNS-symptomer).
8. Patienter må ikke have igangværende systemisk immunsuppressiv samtidig medicin. Systemiske immunsuppressive behandlinger bør afsluttes 2 uger før operationen og/eller 2 uger før dosis. Steroidmedicin er tilladt, hvis de anvendes som erstatning eller administreres topisk eller som inhalationssteroider mod astma.
9. Tidligere grad 3 eller højere immunrelateret toksicitet fra kontrolpunktmodulering eller anden immunterapi (medmindre toksiciteten er forsvundet, og patienten genudfordres med behandlingen uden gentagelse af toksicitet, i hvilken situation kan patienten overvejes).
10. Akut eller kronisk infektion med hepatitis B eller C eller syfilis.
11. HIV-infektion.
12. Graviditet eller amning.
13. Investigator anser det for usandsynligt, at patienten vil overholde forsøgsprocedurer, begrænsninger og krav.

14. For patienter, der skal gennemgå forsøgsspecifik kirurgi for at få udgangsmateriale:

    1. Mindre end 3 identificerbare forstørrede lymfeknuder på præ-kirurgisk radiologi tilgængelige for kirurgisk excision.
    2. Tidligere kirurgisk fjernelse af den primære CRC-tumor (vil medføre en højrisikooperation)
    3. Ude af stand til at modstå den planlagte operation (inklusive manglende adgang til generel anæstesi)

    Ved beslutning om at gå videre til pTTL-administration:

15. Mindre end 4 uger siden ophør med tidligere systemisk cancerbehandling.
16. Mindre end 2 uger siden ophør med strålebehandling.
17. Mindre end 4 uger efter større operation og mindre end 3 uger efter mindre operation.
18. Deltagelse i ethvert andet klinisk cancerterapiforsøg og planlagt behandling eller behandling med et andet forsøgslægemiddel inden for de foregående 4 uger.
19. Mindre end 4 uger siden administration af levende svækkede vacciner.