En første-i-menneskelig prøve av pTTL i avansert kolorektal kreft

Inklusjonskriterier:

1. Signert informert samtykke.
2. Voksen (alder ≥18 år).
3. Histologisk eller cytologisk bekreftelse av CRC.
4. Verifisert metastatisk sykdom (stadium IV-klassifisering) og har mottatt alle mulige standardbehandlingsterapier, ELLER ytterligere standardbehandlingsbehandlinger anses foreløpig ikke å være i pasientens beste interesse, ELLER toksisitet fra tidligere behandling begrenser valget av passende standardbehandlingsterapi ELLER planlagt pause i palliativ standardbehandlingsterapi som bedømt av etterforskeren.
5. Målbar sykdom i henhold til RECIST1.1.
6. Minimum forventet levealder på 6 måneder ved primær inkludering og 3 måneder ved pTTL-administrasjon.
7. Minimum forventet levetid på 3 måneder fra det tidspunktet den individuelle pTTL-DP er estimert å være tilgjengelig (i henhold til etterforskernes kliniske vurdering). 7. ECOG-ytelsesstatus 0 til 1

8. Tilstrekkelig hematopoetisk, lever- og nyrefunksjon definert som:

   1. Hemoglobin≥ 95 g/l (blodoverføring ikke mindre enn 21 dager før screening),
   2. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0 x 109/L, blodplater ≥ 100 x 109/L
   3. Totalt bilirubin < 1,5 x ULN (gjelder ikke pasienter med Gilberts syndrom)
   4. ASAT og ALAT ≤ 1,5 x ULN (eller ≤ 5 x ULN i nærvær av levermetastaser)
   5. Serumkreatinin ≤ ULN (hvis serumkreatinin er mellom 1 og 1,5 x ULN, kan pasienter være kvalifisert forutsatt at den beregnede GFR er minst 35 ml/min ved bruk av Cockcroft-Gault-metoden).
   6. Albumin ≥24 g/L

9. Pasienter i fertil alder eller deres partnere i fertil alder må være villige til å ta passende forholdsregler for å unngå graviditet eller å bli far til et barn i løpet av del I og del II og praktisere en godkjent, svært effektiv prevensjonsmetode under behandling og i 6 måneder etter å ha mottatt pTTL.

   Godkjente prevensjonsmetoder inkluderer:

   • Kombinert (østrogen- og progesteronholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: oral, intravaginal, transdermal
   • Progesteron-bare hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning: oral, injiserbar, implanterbar
   • Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint hormonfrigjørende system (IUS) • Bilateral tubal okklusjon
   • Vasektomisert partner
   • Ekte seksuell avholdenhet når dette er i tråd med den foretrukne og vanlige livsstilen til pasienten. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalendereggløsning, symptomtermiske, etter eggløsningsmetoder) er ikke akseptabelt
10. Kunne gjennomgå kirurgi eller biopsi for å få tumorvev for neoantigen-evaluering og for å hente RLN-er som utgangsmateriale for pTTL-produksjon
11. Området som RLN-ene skal hentes fra skal ikke ha vært utsatt for strålebehandling.

Ekskluderingskriterier:

1. Mindre enn 4 måneder ved primær inklusjon og 6 måneder ved pTTL-administrasjon siden en klinisk signifikant kardiovaskulær hendelse som hjerteinfarkt, ustabil angina, angioplastikk, bypass-kirurgi, slag eller forbigående iskemisk angrep (TIA). Atrieflimmer hvis behandlet og godt kontrollert anses ikke som en hindring for inkludering selv om diagnosen ble diagnostisert for mindre enn 6 måneder siden.
2. Kongestiv hjertesvikt New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV.
3. Betydelig redusert lungefunksjon med kliniske implikasjoner. Ved mistanke om slikt bør spirometri utføres. Spirometri bør også vurderes hos pasienter som har vært innlagt på sykehus på grunn av Covid-19-infeksjon i løpet av de siste 6 månedene, og hos pasienter med annen lungepåvirkning som vurderes som betydelig av hovedetterforskerne, i diskusjon med sponsors medisinske representant, for eksempel behandlingsrelatert lungebetennelse. eller alvorlig lungeinfeksjon. Spirometriresultater på mindre enn 65 % av forventet verdi angående forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund(FEV1) og/eller diffusjonskapasitet (diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid, DLCO,korrigert for hemoglobinverdi, DLCOco) regnes som et kriterium for utelukkelse.
4. Enhver alvorlig akutt eller kronisk medisinsk tilstand som setter pasienten i økt risiko eller forstyrrer tolkningen av prøveresultatene (som bedømt av hovedetterforskerne, i avtale med sponsorens medisinske representant).
5. Immunsviktforstyrrelser som kan utgjøre en risiko for pasienter behandlet med pTTL, og/eller påvirke resultatet av pTTL-behandlingen, som bedømt av etterforsker ved behandlingsstedet og/eller etterforskeren ved rekrutterings- og oppfølgingsstedet Immunsviktforstyrrelser er definert her. som inkluderer medfødte og ervervede lidelser som reduserer immunitet, men ekskluderer humant immunsviktvirus (HIV), som diskuteres nedenfor. Eksempler inkluderer vanlig variabel immunsvikt og status etter transplantasjon av et fast organ eller stamceller. Immunsvikt forårsaket av kreftsykdommen som skal behandles i forsøket eller slike kreftbehandlinger som allerede er administrert, anses som en egen enhet. Dette, hvis det er alvorlig, kan påvirke produksjonen av pTTL og potensielt også behandlingsresultatet, og må vurderes nøye med hensyn til pasient- og pTTL-produksjonsrisiko før inkludering.
6. Autoimmunitetsforstyrrelser som kan utgjøre en risiko for pasienter behandlet med pTTL, og/eller påvirke resultatet av pTTL-behandlingen, som bedømt av etterforsker på behandlingsstedet og/eller etterforskeren ved rekrutterings- og oppfølgingsstedet.

7. Leptomeningeale metastaser (pasient med tidligere behandlede hjernemetastaser er kvalifisert hvis det ikke er tegn på sykdomsprogresjon i minst 8 uker før inkludering

   • i disse tilfellene er en CNS MR nødvendig innen screeningsperioden. Disse pasientene må ikke ha symptomer fra hjernemetastaser eller behandling av disse og må ikke ta steroidmedisiner for behandling av CNS-symptomer).
8. Pasienter har ikke lov til å ha pågående systemiske immunsuppressive samtidige medisiner. Systemiske immunsuppressive behandlinger bør fullføres 2 uker før operasjonen og/eller 2 uker før dosen. Steroide medisiner er tillatt hvis de brukes som substitusjon eller administreres topisk eller som inhalasjonssteroider for astma.
9. Tidligere grad 3 eller høyere immunrelatert toksisitet fra sjekkpunktmodulering eller annen immunterapi (med mindre toksisiteten har forsvunnet og pasienten reprodusert med behandlingen uten gjentakelse av toksisitet, i hvilken situasjon pasienten kan vurderes).
10. Akutt eller kronisk infeksjon med hepatitt B eller C eller syfilis.
11. HIV-infeksjon.
12. Graviditet eller amming.
13. Etterforsker vurderer det usannsynlig at pasienten vil overholde prøveprosedyrer, restriksjoner og krav.

14. For pasienter som må gjennomgå prøvespesifikk kirurgi for å få utgangsmateriale:

    1. Mindre enn 3 identifiserbare forstørrede lymfeknuter på radiologi før kirurgi tilgjengelig for kirurgisk eksisjon.
    2. Tidligere kirurgisk fjerning av den primære CRC-svulsten (vil medføre en høyrisikooperasjon)
    3. Ute av stand til å motstå den planlagte operasjonen (inkludert manglende mulighet for generell anestesi)

    Ved beslutning om å gå videre til pTTL-administrasjon:

15. Mindre enn 4 uker siden avsluttet tidligere systemisk kreftbehandling.
16. Mindre enn 2 uker siden avsluttet strålebehandling.
17. Mindre enn 4 uker etter større operasjon og mindre enn 3 uker etter mindre operasjon.
18. Deltakelse i andre kliniske kreftterapiutprøvinger, og planlagt behandling eller behandling med et annet undersøkelseslegemiddel, innen de siste 4 ukene.
19. Mindre enn 4 uker siden administrering av levende svekkede vaksiner.