Een eerste proef met pTTL bij mensen in vergevorderde colorectale kanker

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende geïnformeerde toestemming.
2. Volwassene (leeftijd ≥18 jaar).
3. Histologische of cytologische bevestiging van CRC.
4. Geverifieerde gemetastaseerde ziekte (classificatie stadium IV) en alle mogelijke standaardbehandelingen hebben gekregen, OF verdere standaardbehandelingen worden momenteel niet geacht in het belang van de patiënt te zijn, OF toxiciteit van eerdere therapie beperkt de keuze van geschikte standaardbehandeling OF geplande pauze in palliatieve standaardbehandeling zoals beoordeeld door de onderzoeker.
5. Meetbare ziekte volgens RECIST1.1.
6. Minimale levensverwachting van 6 maanden bij primaire opname en 3 maanden bij pTTL-toediening.
7. Minimale levensverwachting van 3 maanden vanaf het moment dat de individuele pTTL DP naar schatting beschikbaar is (volgens de klinische beoordeling van de onderzoeker). 7. ECOG-prestatiestatus 0 tot 1

8. Adequate hematopoëtische, lever- en nierfunctie gedefinieerd als:

   1. hemoglobine ≥ 95 g/l (bloedtransfusie niet minder dan 21 dagen voorafgaand aan de screening),
   2. Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,0 x 109/l, bloedplaatjes ≥ 100 x 109/l
   3. Totaal bilirubine < 1,5 x ULN (geldt niet voor patiënten met het syndroom van Gilbert)
   4. ASAT en ALAT ≤ 1,5 x ULN (of ≤ 5 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen)
   5. Serumcreatinine ≤ ULN (als serumcreatinine tussen 1 en 1,5 x ULN ligt, kunnen patiënten in aanmerking komen op voorwaarde dat de berekende GFR ten minste 35 ml/min is volgens de Cockcroft-Gault-methode).
   6. Albumine ≥24 g/L

9. Patiënten die zwanger kunnen worden of hun partners die zwanger kunnen worden, moeten bereid zijn om de juiste voorzorgsmaatregelen te nemen om zwangerschap of het verwekken van een kind te voorkomen voor de duur van Deel I en Deel II en een goedgekeurde, zeer effectieve methode van anticonceptie toe te passen tijdens de behandeling en gedurende 6 maanden na ontvangst van pTTL.

   Goedgekeurde anticonceptiemethoden zijn onder meer:

   • Gecombineerde (oestrogeen- en progesteronbevattende) hormonale anticonceptie geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, intravaginaal, transdermaal
   • Hormonale anticonceptie met alleen progesteron geassocieerd met remming van de ovulatie: oraal, injecteerbaar, implanteerbaar
   • Intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien hormoonafgevend systeem (IUS)•Bilaterale tubaire occlusie
   • Gesteriliseerde partner
   • Echte seksuele onthouding wanneer dit in overeenstemming is met de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-ovulatie, symptothermische, post-ovulatiemethodes) is niet acceptabel
10. In staat om een ​​operatie of biopsie te ondergaan om tumorweefsel te verkrijgen voor evaluatie van neo-antigeen en om RLN's op te halen als uitgangsmateriaal voor pTTL-productie
11. Het gebied van waaruit de RLN's worden verkregen mag niet zijn blootgesteld aan radiotherapie.

Uitsluitingscriteria:

1. Minder dan 4 maanden bij primaire opname en 6 maanden bij pTTL-toediening sinds een klinisch significante cardiovasculaire gebeurtenis zoals myocardinfarct, onstabiele angina, angioplastiek, bypassoperatie, beroerte of voorbijgaande ischemische aanval (TIA). Boezemfibrilleren wordt, indien behandeld en goed onder controle gehouden, niet beschouwd als een belemmering voor opname, zelfs als de diagnose minder dan 6 maanden geleden is gesteld.
2. Congestief hartfalen New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV.
3. Aanzienlijk verminderde longfunctie met klinische implicaties. Als dit wordt vermoed, moet spirometrie worden uitgevoerd. Spirometrie moet ook worden overwogen bij patiënten die in de afgelopen 6 maanden in het ziekenhuis zijn opgenomen vanwege een Covid-19-infectie, en bij patiënten met een andere longaandoening die door de hoofdonderzoekers als significant wordt beoordeeld, in overleg met de medische vertegenwoordiger van de sponsor, zoals behandelingsgerelateerde pneumonitis. of ernstige longinfectie. Spirometrische resultaten van minder dan 65% van de verwachte waarde voor geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1) en/of diffusiecapaciteit (diffusiecapaciteit van de long voor koolmonoxide, DLCO,gecorrigeerd voor hemoglobinewaarde, DLCOco) wordt gezien als criterium voor uitsluiting.
4. Elke ernstige acute of chronische medische aandoening die de patiënt een verhoogd risico geeft of de interpretatie van onderzoeksresultaten belemmert (zoals beoordeeld door de hoofdonderzoekers, in overleg met de medische vertegenwoordiger van de sponsor).
5. Immunodeficiëntiestoornissen die een risico kunnen vormen voor patiënten die met pTTL worden behandeld, en/of het resultaat van de pTTL-behandeling kunnen beïnvloeden, zoals beoordeeld door de onderzoeker op de behandellocatie en/of de onderzoeker op de rekruterings- en follow-uplocatie Immunodeficiëntiestoornissen worden hier gedefinieerd inclusief aangeboren en verworven aandoeningen die de immuniteit verminderen, maar exclusief humaan immunodeficiëntievirus (HIV), dat hieronder wordt besproken. Voorbeelden zijn algemene variabele immunodeficiëntie en status na transplantatie van een vast orgaan of stamcellen. Immunodeficiëntie veroorzaakt door de kankeraandoening die binnen het onderzoek moet worden behandeld of kankerbehandelingen die al zijn toegediend, wordt als een afzonderlijke entiteit beschouwd. Dit, indien ernstig, kan de productie van pTTL en mogelijk ook het resultaat van de behandeling beïnvloeden, en moet zorgvuldig worden beoordeeld wat betreft de risico's voor de patiënt en de productie van pTTL alvorens te worden opgenomen.
6. Auto-immuniteitsstoornissen die een risico kunnen vormen voor patiënten die met pTTL worden behandeld en/of het resultaat van de pTTL-behandeling kunnen beïnvloeden, zoals beoordeeld door de Onderzoeker op de Behandellocatie en/of de Onderzoeker op de Wervings- en Opvolglocatie.

7. Leptomeningeale metastasen (patiënten met eerder behandelde hersenmetastasen komen in aanmerking als er gedurende minimaal 8 weken voorafgaand aan opname geen bewijs is van ziekteprogressie

   • in deze gevallen is een CZS-MRI vereist binnen de screeningperiode. Deze patiënten mogen geen symptomen hebben van hun hersenmetastasen of de behandeling daarvan en mogen geen steroïde medicijnen gebruiken voor de behandeling van CZS-symptomen).
8. Patiënten mogen geen doorlopende systemische immunosuppressieve gelijktijdige medicatie gebruiken. Systemische immunosuppressieve behandelingen moeten 2 weken vóór de operatie en/of 2 weken voorafgaand aan de dosis voltooid zijn. Steroïde medicijnen zijn toegestaan ​​als ze worden gebruikt als vervanging of topisch worden toegediend of als inhalatiesteroïden voor astma.
9. Eerdere graad 3 of hoger immuungerelateerde toxiciteit door checkpoint-modulatie of andere immunotherapie (tenzij de toxiciteit is verdwenen en de patiënt opnieuw met de therapie is begonnen zonder herhaling van toxiciteit, in welke situatie de patiënt kan worden overwogen).
10. Acute of chronische infectie met hepatitis B of C of syfilis.
11. HIV-infectie.
12. Zwangerschap of borstvoeding.
13. De onderzoeker acht het onwaarschijnlijk dat de patiënt voldoet aan de procedures, beperkingen en vereisten van het onderzoek.

14. Voor patiënten die studiespecifieke chirurgie moeten ondergaan om startmateriaal te verkrijgen:

    1. Minder dan 3 identificeerbare vergrote lymfeklieren op pre-operatieve radiologie toegankelijk voor chirurgische excisie.
    2. Eerdere chirurgische verwijdering van de primaire CRC-tumor (zou een operatie met een hoog risico met zich meebrengen)
    3. Niet in staat om de geplande operatie te doorstaan ​​(inclusief het niet in aanmerking komen voor algehele anesthesie)

    Bij beslissing om over te gaan tot pTTL-toediening:

15. Minder dan 4 weken sinds het stoppen van eerdere systemische kankerbehandelingen.
16. Minder dan 2 weken sinds het stoppen met radiotherapie.
17. Minder dan 4 weken na een grote operatie en minder dan 3 weken na een kleine operatie.
18. Deelname aan enig ander klinisch onderzoek naar kankertherapie en geplande behandeling of behandeling met een ander onderzoeksgeneesmiddel in de afgelopen 4 weken.
19. Minder dan 4 weken na toediening van levende verzwakte vaccins.