Un primer ensayo en humanos de pTTL en cáncer colorrectal avanzado

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado.
2. Adulto (edad ≥18 años).
3. Confirmación histológica o citológica de CCR.
4. Enfermedad metastásica verificada (clasificación en estadio IV) y haber recibido todas las terapias estándar de atención posibles, O no se considera actualmente que las terapias estándar de atención adicionales son lo mejor para el paciente, O la toxicidad de la terapia anterior limita la elección de la terapia estándar de atención adecuada O una pausa programada en el tratamiento paliativo estándar según lo juzgue el investigador.
5. Enfermedad medible según RECIST1.1.
6. Esperanza de vida mínima de 6 meses en la inclusión primaria y 3 meses en la administración de pTTL.
7. Esperanza de vida mínima de 3 meses desde el momento en que se estima que el pTTL DP individual está disponible (según la evaluación clínica de los investigadores). 7. Estado de rendimiento ECOG 0 a 1

8. Función hematopoyética, hepática y renal adecuada definida como:

   1. Hemoglobina ≥ 95 g/L (transfusión de sangre no menos de 21 días antes de la selección),
   2. Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,0x 109/L, plaquetas ≥100 x 109/L
   3. Bilirrubina total < 1,5 x ULN (no se aplica a pacientes con síndrome de Gilbert)
   4. AST y ALT ≤ 1,5 x ULN (o ≤ 5 x ULN en presencia de metástasis hepáticas)
   5. Creatinina sérica ≤ ULN (si la creatinina sérica está entre 1 y 1,5 x ULN, los pacientes pueden ser elegibles siempre que la TFG calculada sea de al menos 35 ml/min utilizando el método de Cockcroft-Gault).
   6. Albúmina ≥24 g/L

9. Las pacientes en edad fértil o sus parejas en edad fértil deben estar dispuestas a tomar las precauciones adecuadas para evitar el embarazo o el engendrar un hijo durante la Parte I y la Parte II y practicar un método anticonceptivo aprobado y altamente eficaz durante el tratamiento y durante 6 meses. después de recibir pTTL.

   Los métodos anticonceptivos aprobados incluyen:

   • Anticonceptivos hormonales combinados (que contienen estrógeno y progesterona) asociados con la inhibición de la ovulación: oral, intravaginal, transdérmico
   • Anticonceptivos hormonales de progesterona sola asociados con la inhibición de la ovulación: oral, inyectable, implantable
   • Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino liberador de hormonas (IUS) • Oclusión tubárica bilateral
   • pareja vasectomizada
   • Abstinencia sexual verdadera cuando ésta se ajuste al estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (p. ej., calendario de ovulación, métodos sintotérmicos, posteriores a la ovulación) no es aceptable
10. Capaz de someterse a cirugía o biopsia para obtener tejido tumoral para la evaluación de neoantígenos y recuperar RLN como material de partida para la fabricación de pTTL
11. La zona de la que se obtendrán los NLR no deberá haber estado expuesta a radioterapia.

Criterio de exclusión:

1. Menos de 4 meses en la inclusión primaria y 6 meses en la administración de pTTL desde un evento cardiovascular clínicamente significativo como infarto de miocardio, angina inestable, angioplastia, cirugía de bypass, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio (AIT). La fibrilación auricular, si se trata y se controla bien, no se considera un impedimento para la inclusión, incluso si se diagnosticó hace menos de 6 meses.
2. Insuficiencia cardíaca congestiva Clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA).
3. Función pulmonar significativamente reducida con implicaciones clínicas. Si se sospecha, se debe realizar una espirometría. También se debe considerar la espirometría en pacientes que han sido hospitalizados debido a la infección por Covid-19 durante los últimos 6 meses, y en pacientes con cualquier otra afectación pulmonar considerada significativa por los Investigadores Principales, en discusión con el Representante Médico del Patrocinador, como neumonitis relacionada con el tratamiento. o infección pulmonar grave. Los resultados de espirometría inferiores al 65 % del valor esperado en cuanto al volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1) y/o la capacidad de difusión (capacidad de difusión del pulmón para el monóxido de carbono, DLCO, corregida por el valor de la hemoglobina, DLCOco) se considera un criterio para exclusión.
4. Cualquier condición médica aguda o crónica grave que ponga al paciente en mayor riesgo o interfiera con la interpretación de los resultados del ensayo (a juicio de los Investigadores Principales, de acuerdo con el Representante Médico del Patrocinador).
5. Trastornos de inmunodeficiencia que pueden suponer un riesgo para los pacientes tratados con pTTL y/o afectar el resultado del tratamiento con pTTL, según lo juzgue el investigador en el centro de tratamiento y/o el investigador en el centro de reclutamiento y seguimiento Los trastornos de inmunodeficiencia se definen aquí incluyendo los trastornos congénitos y adquiridos que reducen la inmunidad pero excluyendo el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), que se analiza a continuación. Los ejemplos incluyen la inmunodeficiencia común variable y el estado posterior al trasplante de un órgano sólido o células madre. La inmunodeficiencia causada por el trastorno del cáncer que se va a tratar dentro del ensayo o los tratamientos contra el cáncer que ya se han administrado se considera una entidad separada. Esto, si es grave, podría afectar la producción de pTTL y potencialmente también el resultado del tratamiento, y debe evaluarse cuidadosamente en cuanto a los riesgos de producción de pTTL y del paciente antes de la inclusión.
6. Trastornos de autoinmunidad que pueden representar un riesgo para los pacientes tratados con pTTL y/o afectar el resultado del tratamiento con pTTL, según lo juzgue el investigador en el sitio de tratamiento y/o el investigador en el sitio de reclutamiento y seguimiento.

7. Metástasis leptomeníngeas (los pacientes con metástasis cerebrales previamente tratadas son elegibles si no hay evidencia de progresión de la enfermedad durante un mínimo de 8 semanas antes de la inclusión)

   • en estos casos se requiere una resonancia magnética del SNC dentro del período de selección. Estos pacientes no deben tener síntomas de sus metástasis cerebrales o el tratamiento de las mismas y no deben estar tomando medicamentos esteroides para el tratamiento de los síntomas del SNC).
8. No se permite que los pacientes tengan medicamentos concomitantes inmunosupresores sistémicos en curso. Los tratamientos inmunosupresores sistémicos deben completarse 2 semanas antes de la cirugía y/o 2 semanas antes de la dosis. Los medicamentos esteroides están permitidos si se usan como sustitutos o si se administran por vía tópica o como esteroides inhalados para el asma.
9. Toxicidad previa relacionada con el sistema inmunitario de grado 3 o superior debido a la modulación del punto de control u otra inmunoterapia (a menos que la toxicidad se haya resuelto y el paciente haya vuelto a recibir la terapia sin recurrencia de la toxicidad, en cuya situación se puede considerar al paciente).
10. Infección aguda o crónica por hepatitis B o C o sífilis.
11. infección por VIH
12. Embarazo o lactancia.
13. El investigador considera que es improbable que el paciente cumpla con los procedimientos, restricciones y requisitos del ensayo.

14. Para los pacientes que deben someterse a una cirugía específica del ensayo para obtener material de partida:

    1. Menos de 3 ganglios linfáticos agrandados identificables en la radiología previa a la cirugía accesibles para la escisión quirúrgica.
    2. Extirpación quirúrgica previa del tumor CCR primario (supondría una cirugía de alto riesgo)
    3. Incapaz de soportar la cirugía planificada (incluida la no elegibilidad para anestesia general)

    En la decisión de proceder a la administración de pTTL:

15. Menos de 4 semanas desde la suspensión del tratamiento previo contra el cáncer sistémico.
16. Menos de 2 semanas desde la suspensión de la radioterapia.
17. Menos de 4 semanas después de una cirugía mayor y menos de 3 semanas después de una cirugía menor.
18. Participación en cualquier otro ensayo clínico de terapia contra el cáncer y tratamiento planificado o tratamiento con otro fármaco en investigación, en las 4 semanas anteriores.
19. Menos de 4 semanas desde la administración de vacunas vivas atenuadas.