Un premier essai chez l'homme du pTTL dans le cancer colorectal avancé

Critère d'intégration:

1. Consentement éclairé signé.
2. Adulte (âge ≥18 ans).
3. Confirmation histologique ou cytologique du CCR.
4. Maladie métastatique vérifiée (classification de stade IV) et ayant reçu tous les traitements standard de soins possibles, OU d'autres traitements standard de soins ne sont actuellement pas considérés comme étant dans le meilleur intérêt du patient, OU la toxicité d'un traitement antérieur limite le choix d'un traitement standard de soins approprié OU pause programmée dans la norme de soins palliatifs selon le jugement de l'investigateur.
5. Maladie mesurable selon RECIST1.1.
6. Espérance de vie minimale de 6 mois à l'inclusion primaire et de 3 mois à l'administration du pTTL.
7. Espérance de vie minimale de 3 mois à partir du moment où le DP pTTL individuel est estimé être disponible (selon l'évaluation clinique des investigateurs). 7. Statut de performance ECOG 0 à 1

8. Fonction hématopoïétique, hépatique et rénale adéquate définie comme :

   1. Hémoglobine ≥ 95 g/L (transfusion sanguine au moins 21 jours avant le dépistage),
   2. Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,0 x 109/L, plaquettes ≥ 100 x 109/L
   3. Bilirubine totale < 1,5 x LSN (ne s'applique pas aux patients atteints du syndrome de Gilbert)
   4. AST et ALT ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN en présence de métastases hépatiques)
   5. Créatinine sérique ≤ LSN (si la créatinine sérique est comprise entre 1 et 1,5 x LSN, les patients peuvent être éligibles à condition que le DFG calculé soit d'au moins 35 mL/min selon la méthode Cockcroft-Gault).
   6. Albumine ≥24 g/L

9. Les patients en âge de procréer ou leurs partenaires en âge de procréer doivent être disposés à prendre les précautions appropriées pour éviter une grossesse ou avoir un enfant pendant la durée de la partie I et de la partie II et pratiquer une méthode de contraception approuvée et hautement efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après avoir reçu pTTL.

   Les méthodes approuvées de contraception comprennent :

   • Contraception hormonale combinée (contenant de l'œstrogène et de la progestérone) associée à une inhibition de l'ovulation : orale, intravaginale, transdermique
   • Contraception hormonale à base de progestérone associée à une inhibition de l'ovulation : orale, injectable, implantable
   • Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin de libération d'hormones (SIU)•Occlusion tubaire bilatérale
   • Partenaire vasectomisé
   • Vraie abstinence sexuelle lorsqu'elle est conforme au mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, ovulation calendaire, méthodes symptothermiques, post-ovulation) n'est pas acceptable
10. Capable de subir une intervention chirurgicale ou une biopsie pour obtenir du tissu tumoral pour l'évaluation des néoantigènes et pour récupérer les RLN comme matériau de départ pour la fabrication de pTTL
11. La zone à partir de laquelle les RLN seront obtenus ne doit pas avoir été exposée à la radiothérapie.

Critère d'exclusion:

1. Moins de 4 mois à l'inclusion primaire et 6 mois à l'administration du pTTL depuis un événement cardiovasculaire cliniquement significatif tel qu'infarctus du myocarde, angor instable, angioplastie, pontage, accident vasculaire cérébral ou accident ischémique transitoire (AIT). La fibrillation auriculaire, si elle est traitée et bien contrôlée, n'est pas considérée comme un obstacle à l'inclusion, même si elle a été diagnostiquée il y a moins de 6 mois.
2. Insuffisance cardiaque congestive Classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA).
3. Fonction pulmonaire considérablement réduite avec des implications cliniques. Si tel est le cas, une spirométrie doit être effectuée. La spirométrie doit également être envisagée chez les patients qui ont été hospitalisés en raison d'une infection à Covid-19 au cours des 6 derniers mois, et chez les patients présentant toute autre affectation pulmonaire jugée significative par les chercheurs principaux, en discussion avec le représentant médical du promoteur, comme une pneumonie liée au traitement. ou une infection pulmonaire grave. Des résultats de spirométrie inférieurs à 65 % de la valeur attendue concernant le volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1) et/ou la capacité de diffusion (capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone, DLCO, corrigée de la valeur d'hémoglobine, DLCOco) sont considérés comme un critère de exclusion.
4. Toute condition médicale aiguë ou chronique grave qui expose le patient à un risque accru ou interfère avec l'interprétation des résultats de l'essai (tel que jugé par les chercheurs principaux, en accord avec le représentant médical du commanditaire).
5. Les troubles d'immunodéficience qui peuvent présenter un risque pour les patients traités par pTTL, et/ou affecter le résultat du traitement pTTL, comme jugé par l'investigateur sur le site de traitement et/ou l'investigateur sur le site de recrutement et de suivi Les troubles d'immunodéficience sont définis ici comme incluant les troubles innés et acquis réduisant l'immunité mais excluant le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), qui est discuté ci-dessous. Les exemples incluent l'immunodéficience variable commune et l'état post-transplantation d'un organe solide ou de cellules souches. L'immunodéficience causée par le trouble cancéreux à traiter dans le cadre de l'essai ou par les traitements anticancéreux déjà administrés est considérée comme une entité distincte. Ceci, s'il est grave, pourrait avoir un impact sur la production de pTTL et potentiellement aussi sur le résultat du traitement, et doit être soigneusement évalué en ce qui concerne les risques pour le patient et la production de pTTL avant l'inclusion.
6. Troubles de l'auto-immunité qui peuvent présenter un risque pour les patients traités par pTTL et/ou affecter le résultat du traitement par pTTL, comme jugé par l'investigateur sur le site de traitement et/ou l'investigateur sur le site de recrutement et de suivi.

7. Métastases leptoméningées (les patients avec des métastases cérébrales précédemment traitées sont éligibles s'il n'y a aucun signe de progression de la maladie pendant au moins 8 semaines avant l'inclusion

   • dans ces cas, une IRM du SNC est requise pendant la période de dépistage. Ces patients ne doivent pas présenter de symptômes de leurs métastases cérébrales ou de leur traitement et ne doivent pas prendre de médicaments stéroïdiens pour le traitement des symptômes du SNC).
8. Les patients ne sont pas autorisés à recevoir des médicaments concomitants immunosuppresseurs systémiques en cours. Les traitements immunosuppresseurs systémiques doivent être terminés 2 semaines avant la chirurgie et/ou 2 semaines avant la dose. Les médicaments stéroïdiens sont autorisés s'ils sont utilisés en substitution ou s'ils sont administrés par voie topique ou sous forme de stéroïdes inhalés pour l'asthme.
9. Toxicité liée au système immunitaire antérieure de grade 3 ou plus due à la modulation du point de contrôle ou à une autre immunothérapie (sauf si la toxicité a disparu et que le patient a recommencé à suivre le traitement sans récidive de la toxicité, auquel cas le patient peut être pris en compte).
10. Infection aiguë ou chronique par l'hépatite B ou C ou la syphilis.
11. infection par le VIH.
12. Grossesse ou allaitement.
13. L'investigateur considère qu'il est peu probable que le patient se conforme aux procédures, restrictions et exigences de l'essai.

14. Pour les patients devant subir une intervention chirurgicale spécifique à l'essai pour obtenir du matériel de départ :

    1. Moins de 3 ganglions lymphatiques hypertrophiés identifiables sur la radiologie préopératoire accessibles pour l'excision chirurgicale.
    2. Antécédents d'ablation chirurgicale de la tumeur primaire du CCR (impliquerait une intervention chirurgicale à haut risque)
    3. Incapable de supporter la chirurgie prévue (y compris l'inéligibilité à l'anesthésie générale)

    Lors de la décision de procéder à l'administration du pTTL :

15. Moins de 4 semaines depuis l'arrêt du précédent traitement systémique contre le cancer.
16. Moins de 2 semaines depuis l'arrêt de la radiothérapie.
17. Moins de 4 semaines après une chirurgie majeure et moins de 3 semaines après une chirurgie mineure.
18. Participation à tout autre essai clinique de traitement du cancer et traitement prévu ou traitement avec un autre médicament expérimental, au cours des 4 semaines précédentes.
19. Moins de 4 semaines depuis l'administration des vaccins vivants atténués.