Pierwsza na ludziach próba pTTL w zaawansowanym raku jelita grubego

Kryteria przyjęcia:

1. Podpisana świadoma zgoda.
2. Dorosły (wiek ≥18 lat).
3. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie CRC.
4. Potwierdzona choroba przerzutowa (klasyfikacja stopnia IV) i otrzymano wszystkie możliwe standardowe terapie pielęgnacyjne LUB dalsze standardowe terapie pielęgnacyjne nie są obecnie uważane za leżące w najlepszym interesie pacjenta LUB toksyczność wcześniejszej terapii ogranicza wybór odpowiedniego standardu terapii LUB zaplanowana przerwa w paliatywnej standardowej terapii zgodnie z oceną badacza.
5. Mierzalna choroba zgodnie z RECIST1.1.
6. Minimalna oczekiwana długość życia 6 miesięcy przy pierwotnym włączeniu i 3 miesiące po podaniu pTTL.
7. Minimalna oczekiwana długość życia wynosząca 3 miesiące od czasu, w którym szacuje się, że indywidualny pTTL DP będzie dostępny (zgodnie z oceną kliniczną badacza). 7. Stan wydajności ECOG od 0 do 1

8. Odpowiednia czynność układu krwiotwórczego, wątroby i nerek określona jako:

   1. Hemoglobina ≥ 95 g/L (transfuzja krwi nie mniej niż 21 dni przed skriningiem),
   2. Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,0 x 109/l, płytki krwi ≥100 x 109/l
   3. Bilirubina całkowita < 1,5 x GGN (nie dotyczy pacjentów z zespołem Gilberta)
   4. AspAT i AlAT ≤ 1,5 x GGN (lub ≤ 5 x GGN w obecności przerzutów do wątroby)
   5. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ GGN (jeśli stężenie kreatyniny w surowicy wynosi od 1 do 1,5 x GGN, pacjenci mogą się kwalifikować, pod warunkiem że obliczony GFR wynosi co najmniej 35 ml/min metodą Cockcrofta-Gaulta).
   6. Albumina ≥24 g/L

9. Pacjenci w wieku rozrodczym lub ich partnerzy w wieku rozrodczym muszą być chętni do podjęcia odpowiednich środków ostrożności w celu uniknięcia ciąży lub spłodzenia dziecka przez czas trwania Części I i Części II oraz stosować zatwierdzoną, wysoce skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia i przez 6 miesięcy po otrzymaniu pTTL.

   Zatwierdzone metody kontroli urodzeń obejmują:

   • Złożona (zawierająca estrogeny i progesteron) hormonalna antykoncepcja związana z hamowaniem owulacji: doustna, dopochwowa, przezskórna
   • Antykoncepcja hormonalna zawierająca wyłącznie progesteron związana z hamowaniem owulacji: doustna, do wstrzykiwań, do implantacji
   • Wkładka wewnątrzmaciczna (IUD) lub wewnątrzmaciczny system uwalniający hormony (IUS) • Obustronna niedrożność jajowodów
   • Partner po wazektomii
   • Prawdziwa abstynencja seksualna, gdy jest zgodna z preferowanym i zwyczajowym stylem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. owulacja kalendarzowa, metody objawowo-termiczne, poowulacyjne) jest niedopuszczalna
10. Możliwość poddania się operacji lub biopsji w celu uzyskania tkanki nowotworowej do oceny neoantygenu i pobrania RLN jako materiału wyjściowego do produkcji pTTL
11. Obszar, z którego zostaną uzyskane RLN, nie może być narażony na radioterapię.

Kryteria wyłączenia:

1. Mniej niż 4 miesiące od pierwotnego włączenia i 6 miesięcy od podania pTTL od klinicznie istotnego zdarzenia sercowo-naczyniowego, takiego jak zawał mięśnia sercowego, niestabilna dławica piersiowa, angioplastyka, operacja pomostowania, udar lub przemijający atak niedokrwienny (TIA). Migotanie przedsionków, jeśli jest leczone i dobrze kontrolowane, nie stanowi przeszkody do włączenia, nawet jeśli zostało zdiagnozowane mniej niż 6 miesięcy temu.
2. Zastoinowa niewydolność serca klasa III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
3. Znacznie zmniejszona czynność płuc z implikacjami klinicznymi. W przypadku takiego podejrzenia należy wykonać spirometrię. Spirometrię należy również rozważyć u pacjentów, którzy byli hospitalizowani z powodu zakażenia Covid-19 w ciągu ostatnich 6 miesięcy oraz u pacjentów z innymi zmianami w płucach uznanymi przez Głównego Badacza za istotne, w porozumieniu z Przedstawicielem Medycznym Sponsora, takimi jak zapalenie płuc związane z leczeniem lub ciężkie zakażenie płuc. Wyniki spirometrii poniżej 65% wartości oczekiwanej dotyczące natężonej objętości wydechowej w ciągu 1 sekundy (FEV1) i/lub pojemności dyfuzyjnej (pojemność dyfuzyjna płuc dla tlenku węgla, DLCO, skorygowana o wartość hemoglobiny, DLCOco) są uznawane za kryterium dla wykluczenie.
4. Każda poważna, ostra lub przewlekła choroba, która stwarza zwiększone ryzyko dla pacjenta lub zakłóca interpretację wyników badania (zgodnie z oceną Głównego Badacza w porozumieniu z Przedstawicielem Medycznym Sponsora).
5. Zaburzenia niedoboru odporności, które mogą stanowić zagrożenie dla pacjentów leczonych pTTL i/lub wpływać na wynik leczenia pTTL, według oceny badacza w miejscu leczenia i/lub badacza w miejscu rekrutacji i obserwacji Zaburzenia niedoboru odporności są tutaj zdefiniowane jako obejmujące wrodzone i nabyte zaburzenia zmniejszające odporność, ale z wyłączeniem ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), który omówiono poniżej. Przykłady obejmują pospolity zmienny niedobór odporności i stan po przeszczepie narządu miąższowego lub komórek macierzystych. Niedobór odporności spowodowany chorobą nowotworową, która ma być leczona w ramach badania lub leczeniem nowotworu, które zostało już zastosowane, jest uważane za odrębną jednostkę chorobową. To, jeśli jest poważne, może mieć wpływ na wytwarzanie pTTL, a potencjalnie także na wynik leczenia, i przed włączeniem należy dokładnie ocenić ryzyko związane z pacjentem i wytwarzaniem pTTL.
6. Zaburzenia autoimmunizacyjne, które mogą stanowić zagrożenie dla pacjentów leczonych pTTL i/lub wpływać na wynik leczenia pTTL, według oceny badacza w ośrodku leczenia i/lub badacza w ośrodku rekrutacji i obserwacji.

7. Przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych (pacjent z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu kwalifikuje się, jeśli nie ma dowodów na progresję choroby przez co najmniej 8 tygodni przed włączeniem)

   • w takich przypadkach wymagane jest MRI OUN w okresie przesiewowym. Ci pacjenci nie mogą mieć objawów przerzutów do mózgu lub ich leczenia i nie mogą przyjmować leków steroidowych w celu leczenia objawów OUN).
8. Pacjentom nie wolno jednocześnie przyjmować ogólnoustrojowych leków immunosupresyjnych. Ogólnoustrojowe leczenie immunosupresyjne należy zakończyć 2 tygodnie przed operacją i (lub) 2 tygodnie przed podaniem dawki. Leki sterydowe są dozwolone, jeśli są stosowane jako substytut lub są podawane miejscowo lub jako sterydy wziewne na astmę.
9. Wcześniejsza toksyczność pochodzenia immunologicznego stopnia 3. lub wyższego, spowodowana modulacją punktu kontrolnego lub inną immunoterapią (chyba że toksyczność ustąpiła, a pacjent ponownie podjął terapię bez nawrotu toksyczności, w której to sytuacji pacjent może być brany pod uwagę).
10. Ostre lub przewlekłe zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B lub C lub kiłą.
11. Zakażenie wirusem HIV.
12. Ciąża lub karmienie piersią.
13. Badacz uważa, że ​​jest mało prawdopodobne, aby pacjent zastosował się do procedur badania, ograniczeń i wymagań.

14. W przypadku pacjentów, którzy muszą przejść operację specyficzną dla badania w celu uzyskania materiału wyjściowego:

    1. Mniej niż 3 możliwe do zidentyfikowania powiększone węzły chłonne w badaniu radiologicznym przed operacją dostępne do chirurgicznego wycięcia.
    2. Wcześniejsze chirurgiczne usunięcie pierwotnego guza CRC (wymagałoby operacji wysokiego ryzyka)
    3. Niezdolny do wytrzymania planowanej operacji (w tym zakaz kwalifikowania do znieczulenia ogólnego)

    Przy decyzji o przejściu do administracji pTTL:

15. Mniej niż 4 tygodnie od zakończenia poprzedniego systemowego leczenia raka.
16. Mniej niż 2 tygodnie od zakończenia radioterapii.
17. Mniej niż 4 tygodnie po poważnej operacji i mniej niż 3 tygodnie po małej operacji.
18. Udział w jakimkolwiek innym badaniu klinicznym dotyczącym terapii przeciwnowotworowej oraz planowane leczenie lub leczenie innym badanym lekiem w ciągu ostatnich 4 tygodni.
19. Mniej niż 4 tygodnie od podania żywych atenuowanych szczepionek.