Первое испытание pTTL на людях при прогрессирующем колоректальном раке

Критерии включения:

1. Подписанное информированное согласие.
2. Взрослый (возраст ≥18 лет).
3. Гистологическое или цитологическое подтверждение CRC.
4. Подтвержденное метастатическое заболевание (классификация стадии IV) и получение всех возможных стандартных методов лечения, ИЛИ дальнейшие стандартные методы лечения в настоящее время считаются не отвечающими интересам пациента, ИЛИ токсичность предыдущей терапии ограничивает выбор подходящего стандарта лечения. ИЛИ запланированная пауза в стандартном паллиативном лечении по решению исследователя.
5. Поддающееся измерению заболевание в соответствии с RECIST1.1.
6. Минимальная ожидаемая продолжительность жизни 6 месяцев при первичном включении и 3 месяца при назначении pTTL.
7. Минимальная ожидаемая продолжительность жизни составляет 3 месяца с момента, когда индивидуальная DP pTTL считается доступной (согласно клинической оценке исследователей). 7. Статус производительности ECOG от 0 до 1

8. Адекватная функция кроветворения, печени и почек определяется как:

   1. гемоглобин ≥ 95 г/л (переливание крови не менее чем за 21 день до скрининга),
   2. Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,0x109/л, тромбоцитов ≥100x109/л
   3. Общий билирубин < 1,5 x ULN (не относится к пациентам с синдромом Жильбера)
   4. АСТ и АЛТ ≤ 1,5 х ВГН (или ≤ 5 х ВГН при наличии метастазов в печени)
   5. Креатинин сыворотки ≤ ВГН (если креатинин сыворотки составляет от 1 до 1,5 x ВГН, пациенты могут иметь право на участие в исследовании при условии, что расчетная СКФ составляет не менее 35 мл/мин по методу Кокрофта-Голта).
   6. Альбумин ≥24 г/л

9. Пациенты с детородным потенциалом или их партнеры с детородным потенциалом должны быть готовы принять соответствующие меры предосторожности, чтобы избежать беременности или стать отцом ребенка в течение части I и части II, и практиковать одобренный высокоэффективный метод контроля над рождаемостью во время лечения и в течение 6 месяцев. после получения пТТЛ.

   К одобренным методам контроля над рождаемостью относятся:

   • Комбинированные (содержащие эстроген и прогестерон) гормональные противозачаточные средства, связанные с ингибированием овуляции: пероральные, интравагинальные, трансдермальные
   • Гормональные противозачаточные средства, содержащие только прогестерон, связанные с ингибированием овуляции: пероральные, инъекционные, имплантируемые
   • Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система, высвобождающая гормоны (ВМС) • Двусторонняя трубная окклюзия
   • Вазэктомированный партнер
   • Истинное половое воздержание, когда оно соответствует предпочтительному и обычному образу жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарная овуляция, симптотермические, постовуляционные методы) недопустимо.
10. Возможность проведения хирургического вмешательства или биопсии для получения опухолевой ткани для оценки неоантигена и извлечения РЛУ в качестве исходного материала для производства pTTL.
11. Область, из которой будут получены РН, не должна подвергаться лучевой терапии.

Критерий исключения:

1. Менее 4 месяцев при первичном включении и 6 месяцев при назначении pTTL после клинически значимого сердечно-сосудистого события, такого как инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, ангиопластика, шунтирование, инсульт или транзиторная ишемическая атака (ТИА). Мерцательная аритмия, если ее лечить и контролировать, не считается препятствием для включения, даже если она была диагностирована менее 6 месяцев назад.
2. Застойная сердечная недостаточность Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класса III или IV.
3. Значительное снижение функции легких с клиническими последствиями. При подозрении на это следует провести спирометрию. Спирометрию также следует рассматривать у пациентов, которые были госпитализированы из-за инфекции Covid-19 в течение последних 6 месяцев, а также у пациентов с любым другим поражением легких, которое Основные исследователи расценивают как значительное, после обсуждения с Медицинским представителем Спонсора, например, пневмонит, связанный с лечением. или тяжелой легочной инфекции. Результаты спирометрии менее 65% от ожидаемого значения объема форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1) и/или диффузионной способности (диффузионная способность легких по монооксиду углерода, DLCO, с поправкой на гемоглобин, DLCOco) расцениваются как критерий для исключение.
4. Любое тяжелое острое или хроническое заболевание, которое подвергает пациента повышенному риску или мешает интерпретации результатов исследования (по мнению Главных исследователей по согласованию с Медицинским представителем Спонсора).
5. Иммунодефицитные состояния, которые могут представлять риск для пациентов, получающих pTTL, и/или влиять на результат лечения pTTL, по оценке исследователя в центре лечения и/или исследователя в центре набора и последующего наблюдения Иммунодефицитные расстройства определены здесь включая врожденные и приобретенные заболевания, снижающие иммунитет, но исключая вирус иммунодефицита человека (ВИЧ), который обсуждается ниже. Примеры включают общий вариабельный иммунодефицит и состояние после трансплантации паренхиматозного органа или стволовых клеток. Иммунодефицит, вызванный раковым заболеванием, подлежащим лечению в рамках исследования, или таким лечением рака, которое уже применялось, считается отдельной сущностью. Это, если оно тяжелое, может повлиять на выработку pTTL и, возможно, также на исход лечения, и перед включением необходимо тщательно оценить риски для пациента и продукции pTTL.
6. Аутоиммунные расстройства, которые могут представлять риск для пациентов, получающих pTTL, и/или влиять на результат лечения pTTL, по оценке исследователя в центре лечения и/или исследователя в центре набора и последующего наблюдения.

7. Лептоменингиальные метастазы (пациенты с ранее леченными метастазами в головной мозг имеют право на участие, если нет признаков прогрессирования заболевания в течение как минимум 8 недель до включения)

   • в этих случаях МРТ ЦНС требуется в период скрининга. У этих пациентов не должно быть симптомов метастазов в головной мозг или их лечения, и они не должны принимать стероидные препараты для лечения симптомов ЦНС).
8. Пациентам не разрешается постоянно принимать сопутствующие системные иммунодепрессанты. Системную иммуносупрессивную терапию следует завершить за 2 недели до операции и/или за 2 недели до введения дозы. Стероидные препараты разрешены, если они используются в качестве замены или применяются местно или в виде ингаляционных стероидов при астме.
9. Предшествующая иммунная токсичность 3 степени или более высокой степени в результате модуляции контрольных точек или другой иммунотерапии (если только токсичность не разрешилась и пациент не повторил терапию без рецидива токсичности, в этой ситуации пациент может быть рассмотрен).
10. Острая или хроническая инфекция гепатита В или С или сифилиса.
11. ВИЧ-инфекция.
12. Беременность или кормление грудью.
13. Исследователь считает, что пациент вряд ли будет соблюдать процедуры, ограничения и требования исследования.

14. Для пациентов, которым требуется хирургическое вмешательство для получения исходного материала:

    1. Менее 3 идентифицируемых увеличенных лимфатических узлов при предоперационной радиологии, доступных для хирургического удаления.
    2. Предшествующее хирургическое удаление первичной опухоли CRC (повлечет за собой операцию высокого риска)
    3. Неспособность выдержать запланированную операцию (включая непригодность для общей анестезии)

    При решении перейти к назначению pTTL:

15. Менее 4 недель после прекращения предыдущего системного лечения рака.
16. Менее 2 недель после прекращения лучевой терапии.
17. Менее 4 недель после крупной операции и менее 3 недель после малой операции.
18. Участие в любом другом клиническом исследовании противораковой терапии и запланированное лечение или лечение другим исследуемым препаратом в течение предшествующих 4 недель.
19. Менее 4 недель после введения живых аттенуированных вакцин.