PTTL 在晚期结直肠癌中的首次人体试验

纳入标准：

1. 签署知情同意书。
2. 成人（年龄≥18 岁）。
3. CRC 的组织学或细胞学确认。
4. 经验证的转移性疾病（IV 期分类）并已接受所有可能的护理标准治疗，或进一步的护理标准治疗目前不被认为符合患者的最佳利益，或先前治疗的毒性限制了合适的护理标准治疗的选择或 根据研究者的判断，计划暂停姑息治疗标准。
5. 根据 RECIST1.1 的可测量疾病。
6. 初次纳入时的最低预期寿命为 6 个月，pTTL 给药时的最低预期寿命为 3 个月。
7. 从个人 pTTL DP 估计可用时起，最低预期寿命为 3 个月（根据研究人员的临床评估）。 7. ECOG 体能状态 0 至 1

8. 足够的造血功能、肝功能和肾功能定义为：

   1. 血红蛋白≥ 95 g/L（输血不少于筛选前 21 天），
   2. 中性粒细胞绝对计数≥1.0×109/L，血小板≥100×109/L
   3. 总胆红素 < 1.5 x ULN（不适用于吉尔伯特综合征患者）
   4. AST 和 ALT ≤ 1.5 x ULN（或存在肝转移时≤ 5 x ULN）
   5. 血清肌酐 ≤ ULN（如果血清肌酐介于 1 和 1.5 x ULN 之间，则患者可能符合条件，前提是使用 Cockcroft-Gault 方法计算的 GFR 至少为 35 mL/min）。
   6. 白蛋白≥24克/升

9. 有生育能力的患者或其有生育能力的伴侣必须愿意采取适当的预防措施，以避免在第一部分和第二部分期间怀孕或生育孩子，并在治疗期间和 6 个月内采用经批准的高效节育方法收到 pTTL 后。

   批准的节育方法包括：

   • 与抑制排卵相关的联合（含雌激素和孕激素）激素避孕：口服、阴道内、透皮
   • 与排卵抑制相关的仅黄体酮激素避孕：口服、注射、植入
   • 宫内节育器（IUD）或宫内激素释放系统（IUS）•双侧输卵管阻塞
   • 输精管结扎伴侣
   • 真正的性节制，当这符合患者喜欢的和通常的生活方式时。 周期性禁欲（例如，日历排卵、症状体温、排卵后方法）是不可接受的
10. 能够通过手术或活检获取肿瘤组织用于新抗原评估，并检索 RLN 作为 pTTL 制造的起始材料
11. 将获得 RLN 的区域不得接受过放射治疗。

排除标准：

1. 自临床显着心血管事件（例如心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血管成形术、旁路手术、中风或短暂性脑缺血发作 (TIA)）以来，初次入选时不到 4 个月，pTTL 给药时不到 6 个月。 即使在不到 6 个月前诊断出心房颤动，如果治疗和控制良好，也不认为是纳入的障碍。
2. 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或 IV 级充血性心力衰竭。
3. 显着降低具有临床意义的肺功能。 如果怀疑有这种情况，应进行肺活量测定。 对于在过去 6 个月内因 Covid-19 感染而住院的患者，以及在与申办方的医疗代表讨论后被主要研究人员判断为显着的任何其他肺部影响的患者，例如与治疗相关的肺炎，也应考虑进行肺活量测定或严重的肺部感染。 第 1 秒用力呼气量 (FEV1) 和/或弥散量（肺一氧化碳弥散量，DLCO，经血红蛋白值校正，DLCOco）的肺活量测定结果低于预期值的 65% 被视为适用的标准排除。
4. 使患者处于更高风险或干扰试验结果解释的任何严重的急性或慢性疾病（由主要研究者判断，并与申办者的医疗代表达成一致）。
5. 根据研究人员在治疗地点和/或研究人员在招募和随访地点的判断，可能对接受 pTTL 治疗的患者构成风险和/或影响 pTTL 治疗结果的免疫缺陷疾病在此定义包括降低免疫力的先天性和后天性疾病，但不包括人类免疫缺陷病毒 (HIV)，下文将对此进行讨论。 例子包括常见的可变免疫缺陷和实体器官或干细胞移植后的状态。 由试验中待治疗的癌症病症或已经进行的此类癌症治疗引起的免疫缺陷被视为一个单独的实体。 如果情况严重，可能会影响 pTTL 的产生并可能影响治疗结果，因此在纳入之前需要仔细评估患者和 pTTL 产生的风险。
6. 根据研究人员在治疗地点和/或研究人员在招募和随访地点的判断，可能对接受 pTTL 治疗的患者构成风险和/或影响 pTTL 治疗结果的自身免疫性疾病。

7. 软脑膜转移（如果在入组前至少 8 周内没有疾病进展的证据，则有先前接受过治疗的脑转移的患者符合条件

   • 在这些情况下，需要在筛查期间进行 CNS MRI。 这些患者不得因脑转移或其治疗而出现症状，并且不得服用类固醇药物治疗中枢神经系统症状。
8. 患者不允许有正在进行的全身免疫抑制伴随药物治疗。 全身免疫抑制治疗应在手术前 2 周和/或给药前 2 周完成。 如果类固醇药物用作替代品或局部给药或作为哮喘的吸入类固醇，则允许使用类固醇药物。
9. 先前因检查点调节或其他免疫疗法产生的 3 级或更高免疫相关毒性（除非毒性已经解决并且患者再次接受治疗而没有毒性复发，在这种情况下可以考虑患者）。
10. 乙型或丙型肝炎或梅毒的急性或慢性感染。
11. 艾滋病毒感染。
12. 怀孕或哺乳。
13. 研究者认为患者不太可能遵守试验程序、限制和要求。

14. 对于需要接受特定试验手术以获得起始材料的患者：

    1. 少于 3 个可识别的术前放射学可手术切除的肿大淋巴结。
    2. 先前手术切除原发性 CRC 肿瘤（需要高风险手术）
    3. 无法承受计划的手术（包括不适合全身麻醉）

    在决定进行 pTTL 管理时：

15. 自停止先前的全身性癌症治疗后不到 4 周。
16. 停止放疗后不到 2 周。
17. 大手术后不到 4 周，小手术后不到 3 周。
18. 在过去 4 周内参加任何其他临床癌症治疗试验，并计划进行治疗或使用另一种研究药物进行治疗。
19. 自接种减毒活疫苗后不到 4 周。