Um primeiro teste em humanos de pTTL em câncer colorretal avançado

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado assinado.
2. Adulto (idade ≥18 anos).
3. Confirmação histológica ou citológica de CCR.
4. Doença metastática verificada (classificação de estágio IV) e recebeu todas as terapias padrão possíveis, OU outras terapias padrão de tratamento não são consideradas no melhor interesse do paciente, OU a toxicidade da terapia anterior limita a escolha da terapia padrão adequada OU pausa programada na terapia padrão de cuidados paliativos conforme julgado pelo Investigador.
5. Doença mensurável de acordo com RECIST1.1.
6. Expectativa de vida mínima de 6 meses na inclusão primária e 3 meses na administração pTTL.
7. Expectativa de vida mínima de 3 meses a partir do momento em que o pTTL DP individual é estimado para estar disponível (conforme avaliação clínica dos investigadores). 7. Status de desempenho ECOG 0 a 1

8. Função hematopoiética, hepática e renal adequada definida como:

   1. Hemoglobina ≥ 95 g/L (transfusão de sangue não inferior a 21 dias antes da triagem),
   2. Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,0x 109/L, plaquetas ≥100 x 109/L
   3. Bilirrubina total < 1,5 x LSN (não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert)
   4. AST e ALT ≤ 1,5 x LSN (ou ≤ 5 x LSN na presença de metástases hepáticas)
   5. Creatinina sérica ≤ LSN (se a creatinina sérica estiver entre 1 e 1,5 x LSN, os pacientes podem ser elegíveis desde que a TFG calculada seja de pelo menos 35 mL/min usando o método Cockcroft-Gault).
   6. Albumina ≥24 g/L

9. Pacientes com potencial para engravidar ou seus parceiros com potencial para engravidar devem estar dispostos a tomar as precauções apropriadas para evitar a gravidez ou a paternidade durante a Parte I e a Parte II e praticar um método de controle de natalidade aprovado e altamente eficaz durante o tratamento e por 6 meses após receber pTTL.

   Métodos aprovados de controle de natalidade incluem:

   • Controle de natalidade hormonal combinado (contendo estrogênio e progesterona) associado à inibição da ovulação: oral, intravaginal, transdérmico
   • Anticoncepcionais hormonais apenas com progesterona associados à inibição da ovulação: oral, injetável, implantável
   • Dispositivo intrauterino (DIU)ou sistema de liberação de hormônio intrauterino (SIU)•Oclusão tubária bilateral
   • parceiro vasectomizado
   • Abstinência sexual verdadeira quando está de acordo com o estilo de vida preferido e usual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, calendário de ovulação, métodos sintotérmicos e pós-ovulação) não é aceitável
10. Capaz de passar por cirurgia ou biópsia para obter tecido tumoral para avaliação de neoantígenos e recuperar RLNs como material de partida para a fabricação de pTTL
11. A área da qual os RLNs serão obtidos não deve ter sido exposta à radioterapia.

Critério de exclusão:

1. Menos de 4 meses na inclusão primária e 6 meses na administração de pTTL desde um evento cardiovascular clinicamente significativo, como infarto do miocárdio, angina instável, angioplastia, cirurgia de bypass, acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório (AIT). A fibrilação atrial, se tratada e bem controlada, não é considerada uma barreira à inclusão, mesmo se diagnosticada há menos de 6 meses.
2. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA).
3. Função pulmonar significativamente reduzida com implicações clínicas. Se houver suspeita, a espirometria deve ser realizada. A espirometria também deve ser considerada em pacientes que foram hospitalizados devido à infecção por Covid-19 durante os últimos 6 meses e em pacientes com qualquer outra afetação pulmonar considerada significativa pelos Pesquisadores Principais, em discussão com o Representante Médico do Patrocinador, como pneumonia relacionada ao tratamento ou infecção pulmonar grave. Resultados de espirometria inferiores a 65% do valor esperado em relação ao volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1) e/ou capacidade de difusão (capacidade de difusão do pulmão para monóxido de carbono, DLCO, valor corrigido para hemoglobina, DLCOco) é considerado um critério para exclusão.
4. Qualquer condição médica aguda ou crônica grave que coloque o paciente em risco aumentado ou interfira na interpretação dos resultados do estudo (conforme julgado pelos Investigadores Principais, de acordo com o Representante Médico do Patrocinador).
5. Distúrbios de imunodeficiência que podem representar um risco para pacientes tratados com pTTL e/ou afetar o resultado do tratamento com pTTL, conforme julgado pelo investigador no local de tratamento e/ou pelo investigador no local de recrutamento e acompanhamento Distúrbios de imunodeficiência são aqui definidos como incluindo distúrbios congênitos e adquiridos que reduzem a imunidade, mas excluindo o vírus da imunodeficiência humana (HIV), que é discutido abaixo. Os exemplos incluem imunodeficiência variável comum e status pós-transplante de um órgão sólido ou células-tronco. A imunodeficiência causada pelo distúrbio do câncer a ser tratado no estudo ou pelos tratamentos contra o câncer já administrados é considerada uma entidade separada. Isso, se for grave, pode afetar a produção de pTTL e potencialmente também o resultado do tratamento, e precisa ser cuidadosamente avaliado em relação aos riscos do paciente e da produção de pTTL antes da inclusão.
6. Distúrbios autoimunes que podem representar um risco para pacientes tratados com pTTL e/ou afetar o resultado do tratamento com pTTL, conforme julgado pelo investigador no local de tratamento e/ou pelo investigador no local de recrutamento e acompanhamento.

7. Metástases leptomeníngeas (pacientes com metástases cerebrais previamente tratadas são elegíveis se não houver evidência de progressão da doença por um período mínimo de 8 semanas antes da inclusão

   • nesses casos, uma ressonância magnética do SNC é necessária dentro do período de triagem. Esses pacientes não devem apresentar sintomas de metástases cerebrais ou tratamento das mesmas e não devem tomar medicamentos esteróides para tratamento de sintomas do SNC).
8. Os pacientes não podem receber medicamentos imunossupressores sistêmicos concomitantes. Os tratamentos imunossupressores sistêmicos devem ser concluídos 2 semanas antes da cirurgia e/ou 2 semanas antes da dose. Medicamentos esteróides são permitidos se forem usados ​​como substitutos ou administrados topicamente ou como esteróides inalatórios para asma.
9. Toxicidade relacionada ao sistema imunológico anterior de Grau 3 ou superior da modulação do ponto de verificação ou outra imunoterapia (a menos que a toxicidade tenha sido resolvida e o paciente tenha sido submetido novamente à terapia sem recorrência da toxicidade, situação em que o paciente pode ser considerado).
10. Infecção aguda ou crônica com hepatite B ou C ou sífilis.
11. infecção pelo HIV.
12. Gravidez ou amamentação.
13. O investigador considera improvável que o paciente cumpra os procedimentos, restrições e requisitos do estudo.

14. Para pacientes que precisam passar por cirurgia específica do estudo para obter o material de partida:

    1. Menos de 3 linfonodos aumentados identificáveis ​​na radiologia pré-cirúrgica acessíveis para excisão cirúrgica.
    2. Remoção cirúrgica prévia do tumor CCR primário (envolveria uma cirurgia de alto risco)
    3. Incapaz de suportar a cirurgia planejada (incluindo inelegibilidade para anestesia geral)

    Na decisão de proceder à administração de pTTL:

15. Menos de 4 semanas desde a interrupção do tratamento anterior para câncer sistêmico.
16. Menos de 2 semanas desde a interrupção da radioterapia.
17. Menos de 4 semanas após cirurgia de grande porte e menos de 3 semanas após cirurgia de pequeno porte.
18. Participação em qualquer outro ensaio clínico de terapia contra o câncer e tratamento planejado ou tratamento com outro medicamento em investigação, nas 4 semanas anteriores.
19. Menos de 4 semanas desde a administração de vacinas vivas atenuadas.