Alternatives Fasten am Tag nach einer Operation für Patienten, die sich einer Chemotherapie unterziehen (FAST)

Gebärmutterkrebs ist die am häufigsten diagnostizierte gynäkologische Krebserkrankung bei Frauen und die vierthäufigste Krebserkrankung bei Frauen. In den USA werden in diesem Jahr schätzungsweise 65.950 Fälle diagnostiziert. Obwohl Eierstockkrebs nicht so häufig vorkommt wie Endometriumkrebs, ist er mit schätzungsweise 19.880 diagnostizierten Fällen in diesem Jahr der fünfttödlichste Krebs bei Frauen. Standardbehandlungen wie Chemotherapie sind toxisch und beeinträchtigen die Lebensqualität des Patienten erheblich und können kurz- und langfristige verheerende Nebenwirkungen haben. Die Behandlung fortgeschrittener gynäkologischer Krebserkrankungen der Gebärmutter und der Eierstöcke erfolgt bei medizinisch stabilen Patientinnen häufig mit einer Kombination aus Operation und Chemotherapie. Die Reihenfolge der Behandlung hängt vom Gesundheitszustand des Patienten, der Krankheitsverteilung und der Wahrscheinlichkeit einer vollständigen Resektion zum Zeitpunkt der Operation ab. Selbst wenn eine Operation bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung zu einer vollständigen Resektion führt, wird häufig eine systemische Behandlung mit Chemotherapie verordnet. Die Erstlinienbehandlung von fortgeschrittenem Gebärmutter- und Eierstockkrebs mit Carboplatin und Paclitaxel hat sich als verträglich und wirksam erwiesen. Diese Medikamente haben jedoch häufig eine Vielzahl toxischer Nebenwirkungen, die mit ihrer Verabreichung einhergehen, und können Behandlungsverzögerungen oder Dosisanpassungen erforderlich machen, damit die Patienten die verschriebene Behandlung abschließen können. Zusätzlich zu hämatologischer Toxizität und Stoffwechselstörungen hat eine systemische Chemotherapie oft schwächende Nebenwirkungen, die mit der Behandlung einhergehen, wie z. B. eine periphere Neuropathie. Unterstützende Medikamente gegen Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Chemotherapie werden Patienten oft zur Selbstverabreichung zu Hause verabreicht, um die Symptome in den Tagen nach der Infusion zu bekämpfen. Es stehen jedoch nur begrenzte Interventionen zur Verfügung, um Patienten weiter und mit langfristigen Toxizitäten zu helfen. Es sind neue Strategien erforderlich, um Patienten dabei zu helfen, diese belastenden Nebenwirkungen besser zu ertragen und so die Behandlungsergebnisse und die Lebensqualität zu verbessern.

Die Wirkung der Ernährung bei Nagetieren ist gut untersucht und es hat sich gezeigt, dass eine Kalorieneinschränkung zu einer längeren Lebensdauer und einem verzögerten Auftreten altersbedingter Krankheiten wie Bluthochdruck, Diabetes, Autoimmunerkrankungen und Krebs führt. Im Hinblick auf die Verabreichung einer Chemotherapie beim Menschen wurde das Konzept der differenziellen Stressresistenz veröffentlicht und zeigt den Schutz normaler Zellen während Fastenperioden, in denen Krebszellen umgekehrt anfälliger für eine Chemotherapie werden. Dies wurde in wenigen Humanstudien angewendet, in denen der Einfluss der Ernährung auf die Krebsbehandlung bei verschiedenen Krebsdiagnosen untersucht wurde und sich als sicher und ohne verschlimmernde Nebenwirkungen der Behandlung erwies. Beim zeitlich begrenzten Essen essen die Teilnehmer täglich innerhalb einer bestimmten Zeit (Essfenster) und fasten den Rest des Tages (Fastenfenster).

Es gibt mehrere Definitionen und Beschreibungen des intermittierenden Fastens (IF). Die Fastenkur besteht aus 2 Komponenten: (1) der Dauer des eigentlichen Fastens (Stunden) und (2) dem Zeitplan der Fastenperioden (Tage, Wochen, Monate). Alternate Day Fasting (ADF) ist definiert als 24-Stunden-Fastenperioden im Wechsel mit 24-Stunden-Essen/Schlemmen. Dies kann geändert werden und das Fastenfenster auf Zeiträume von 72 Stunden verlängern, wie dies zuvor bei Krebspopulationen untersucht wurde, und war machbar und tolerierbar. Der Fastenplan wird dann entweder über mehrere Wochen verlängert oder kurzfristig über mehrere Tage. Längeres Fasten wird zur Kalorienreduzierung und zur langfristigen Gewichtsabnahme eingesetzt, was bei einer Krebspopulation nicht ideal ist. Wir haben uns für diese kurzfristige, modifizierte Fastenkur am zweiten Tag entschieden, um sowohl den Gewichtsverlust zu begrenzen als auch das vorgeschriebene „Fastenfenster“ auf die Verabreichung einer Chemotherapie zu konzentrieren, wenn wir den größten Nutzen in Bezug auf die Reduzierung toxischer Nebenwirkungen der Chemotherapie erwarten. Darüber hinaus löst die Nahrungsaufnahme schnell eine Kaskade biochemischer Reaktionen aus, um die aufgenommenen Nährstoffe zu verarbeiten. Im Gegensatz dazu mobilisiert der Körper beim Fasten gespeicherte Energie. Insbesondere wird das mechanistische Ziel der Rapamycin-Komplexe 1 und 2 (mTORC1 und mTORC2) durch die Nährstoffverfügbarkeit reguliert, und der Verlust der mTOR-Signalübertragung vermittelt teilweise die zellulären Auswirkungen von Fasteninterventionen auf Krebszellen. In den Muskeln aktiviert die Kalorienaufnahme die mTOR-Signalübertragung innerhalb von 30 Minuten nach dem Essen, um einen anabolen Zustand herbeizuführen, wobei die maximale mTORC1-Aktivität nach etwa 60–90 Minuten erreicht wird. Anschließend wird mTORC1 schrittweise deaktiviert. Ungefähr 12–16 Stunden nach der Nahrungsaufnahme wird ein Stoffwechselschalter aktiviert, bei dem die primäre Energiequelle von Glukose auf Fett und Ketone umschaltet. Dieser Stoffwechselwechsel, der durch eine verminderte mTOR-Signalübertragung vermittelt wird, ist der Schlüssel für die Wirksamkeit eines längeren Fastens (>~16 Stunden). Die Verwendung von ADF hilft dabei, diesen Stoffwechselwechsel mehrmals vor, während und nach der Chemotherapie einzuleiten, und kann den Nutzen des Fastens erhöhen. Eine weitere Form des intermittierenden Fastens ist das Alternate-Day-Fasten (ADF), das als Wechsel zwischen dem Fastentag (0-25 % des Energiebedarfs) und dem Fastentag (Essen nach Wunsch) definiert ist. Vorläufige Studien an Patientinnen mit Eierstockkrebs deuten darauf hin, dass eine Einschränkung der Energie- und/oder Proteinaufnahme zum Zeitpunkt der Chemotherapie dazu beitragen könnte, chemotherapiebedingte Nebenwirkungen zu reduzieren und die Lebensqualität der Patientinnen zu verbessern. Besonders besorgniserregend bei Patienten mit Eierstockkrebs sind Mangelernährung und der Beitrag einer zeitlich begrenzten Essintervention zur Gewichtsabnahme. Intermittierendes Fasten und insbesondere Kurzzeitfasten wurden in mehreren Pilotstudien eingesetzt und zeigten positive Auswirkungen bei gynäkologischen und Brustkrebspatienten, ohne dass es zu Gewichtsverlust oder schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen kam. Es gibt nur wenige veröffentlichte Studien, die in jeder Studie mehrere Krebsarten untersuchen und Patienten zu unterschiedlichen Zeitpunkten ihrer Behandlung bewerten (d. h. Anfängliche vs. wiederkehrende Erkrankung). Die Wirkung des Fastens am zweiten Tag während der Erstlinien-Chemotherapie auf die mit der Chemotherapie verbundenen Nebenwirkungen und die Lebensqualität wurde nie getestet. Hier schlagen wir eine Ernährungsstrategie für Patienten mit gynäkologischem Krebs vor, die sich ihrer ersten Behandlungslinie unterziehen, um die Auswirkungen des intermittierenden Fastens auf Patienten mit Gebärmutter- und Eierstockkrebs zu untersuchen.