Alternativ dag fasta efter operation för patienter som genomgår kemoterapi (FAST)

Livmodercancer är den vanligaste gynekologiska cancern som diagnostiseras hos kvinnor och den fjärde vanligaste cancern som diagnostiseras hos kvinnor med uppskattningsvis 65 950 fall som kommer att diagnostiseras i år i USA. Även om det inte är lika vanligt som endometriecancer, är äggstockscancer den femte mest dödliga cancern hos kvinnor med uppskattningsvis 19 880 fall diagnostiserade i år. Standardbehandlingar som kemoterapi är toxiska och allvarligt störande för patientens livskvalitet med potentiella förödande biverkningar på kort och lång sikt. Hanteringen av avancerad gynekologisk cancer i livmodern och äggstockarna sker ofta med en kombination av kirurgi och kemoterapi hos medicinskt stabila patienter. Behandlingssekvensen är beroende av patientens medicinska tillstånd, sjukdomsfördelning och sannolikhet för fullständig resektion vid operationstillfället. Även när operation resulterar i fullständig resektion hos personer med avancerad sjukdom, ordineras ofta systemisk behandling med kemoterapi. Förstahandsbehandling för avancerad livmoder- och äggstockscancer med karboplatin och paklitaxel har visat sig vara tolerabel och effektiv. Dessa läkemedel har dock ofta ett brett spektrum av toxiska biverkningar i samband med administreringen och kan kräva behandlingsförseningar eller dosjusteringar för att patienter ska kunna slutföra den ordinerade behandlingen. Förutom hematologisk toxicitet och metabola störningar har systemisk kemoterapi ofta försvagande biverkningar associerade med behandling såsom perifer neuropati. Stödjande mediciner för biverkningar i samband med kemoterapi ges ofta till patienter för självadministration i hemmet för att bekämpa symtom under flera dagar efter infusion, men det finns begränsade interventioner tillgängliga för att hjälpa patienter ytterligare och med långvariga toxiciteter. Nya strategier behövs för att hjälpa patienter att bättre tolerera dessa påfrestande biverkningar för att förbättra patienternas resultat och livskvalitet.

Effekten av diet hos gnagare är väl studerad och har visat att begränsningar av kalorier resulterar i förbättrad livslängd och försenad uppkomst av åldersrelaterade sjukdomar som högt blodtryck, diabetes, autoimmuna tillstånd och cancer. När det gäller administrering av kemoterapi hos människor har konceptet med differentiell stressresistens publicerats och demonstrerar skydd av normala celler under perioder av fasta, där cancerceller omvänt blir mer mottagliga för kemoterapi. Detta har tillämpats i få mänskliga studier där kostens inverkan på cancerbehandlingen utvärderades över en mängd olika cancerdiagnoser och visade sig vara säker och utan förvärrade biverkningar från behandlingen. Vid tidsbegränsad ätande äter deltagarna inom en viss tid (ätfönster) och fastar resten av dagen (fastefönster) varje dag.

Det finns flera definitioner och beskrivningar av intermittent fasta (IF). Det finns 2 komponenter i fasteregimen: (1) varaktigheten av den faktiska tidsfastan (timmar) och (2) schemat för fasteperioderna (dagar, veckor, månader). Alternate day fasting (ADF) definieras som 24-timmarsperioder av fasta omväxlande med 24-timmarsperioder av att äta/festa. Detta kan modifieras och förlänga fastefönstret upp till perioder på 72 timmar som tidigare studerats i cancerpopulationer och har varit genomförbart och tolererbart. Fasteschemat förlängs sedan antingen över veckor eller kortvarigt under en period av dagar. Långvarig fasta har använts för kaloribegränsning och långvarig viktminskning, vilket inte är idealiskt för en cancerpopulation. Vi valde denna kortsiktiga, modifierade fasta regim varannan dag för att både begränsa viktminskning och centrera det föreskrivna "fastefönstret" kring administrering av kemoterapi när vi förväntar oss att se den största fördelen när det gäller minskning av toxiska kemoterapirelaterade biverkningar. Dessutom initierar matintag snabbt en kaskad av biokemiska reaktioner för att bearbeta de inkommande näringsämnena. Däremot mobiliserar kroppen lagrad energi under fastan. Specifikt regleras det mekanistiska målet för rapamycinkomplex-1 och -2 (mTORC1 och mTORC2) av näringstillgänglighet, och förlust av mTOR-signalering förmedlar delvis de cellulära effekterna av fastande interventioner på cancerceller. I muskler aktiverar kaloriintag mTOR-signalering inom 30 minuter efter att ha ätit för att ge ett anabolt tillstånd, med maximal mTORC1-aktivitet vid cirka 60-90 minuter. Därefter avaktiveras mTORC1 gradvis. Cirka 12-16 timmar efter matupptaget aktiveras en metabolisk switch där den primära energikällan skiftar från glukos till fett och ketoner. Denna metaboliska switch, medierad av minskad mTOR-signalering, är nyckeln för att långvarig fasta (>~16 timmar) ska vara effektiv. Att använda ADF hjälper till att initiera denna metaboliska omställning flera gånger före, under och efter kemoterapi och kan öka fördelen med fasta. En annan form av intermittent fasta är alternate-day fasting (ADF) som definieras som att man växlar mellan fastedag (0-25 % av energibehovet) och festdag (att äta som önskat). Preliminära studier på patienter med äggstockscancer tyder på att en begränsning av energi- och/eller proteinintaget vid tidpunkten för kemoterapi kan bidra till att minska kemoterapirelaterade biverkningar och förbättra patienternas livskvalitet. Av särskilt intresse i en äggstockscancerpatientpopulation är undernäring och bidraget från en tidsbegränsad ätinsats för viktminskning. Intermittent fasta och mer specifikt korttidsfasta har använts i flera pilotstudier och har visat gynnsamma effekter bland gynekologiska och bröstcancerpopulationer utan viktminskning eller allvarliga biverkningar. Det finns få publicerade studier som tittar på flera cancertyper i varje studie och utvärderar patienter vid olika tidpunkter i behandlingen (dvs. Initial vs återkommande sjukdom). Effekten av fasta varannan dag under frontlinjekemoterapi på kemoterapirelaterade biverkningar och livskvalitet har aldrig testats. Här föreslår vi en koststrategi för gynekologiska cancerpatienter som genomgår sin första behandlingslinje för att studera effekten av intermittent fasta hos patienter med livmoder- och äggstockscancer.