Digiuno a giorni alterni dopo l'intervento chirurgico per i pazienti sottoposti a chemioterapia (FAST)

Il cancro uterino è il tumore ginecologico più comune diagnosticato nelle donne e il quarto tumore più comune da diagnosticare nelle donne con una stima di 65.950 casi che saranno diagnosticati quest'anno negli Stati Uniti. Sebbene non sia così comune come il cancro dell'endometrio, il cancro ovarico è il quinto cancro più letale nelle donne con una stima di 19.880 casi diagnosticati quest'anno. I trattamenti standard di cura come la chemioterapia sono tossici e gravemente dannosi per la qualità della vita del paziente con potenziali effetti collaterali devastanti a breve e lungo termine. La gestione dei tumori ginecologici avanzati dell'utero e dell'ovaio è spesso con una combinazione di chirurgia e chemioterapia in pazienti clinicamente stabili. La sequenza del trattamento dipende dalle condizioni mediche del paziente, dalla distribuzione della malattia e dalla probabilità di una resezione completa al momento dell'intervento. Anche quando la chirurgia si traduce in una resezione completa in soggetti con malattia avanzata, viene spesso prescritto un trattamento sistemico con chemioterapia. Il trattamento di prima linea per il carcinoma uterino e ovarico avanzato con carboplatino e paclitaxel si è dimostrato tollerabile ed efficace. Tuttavia, questi farmaci hanno spesso una vasta gamma di effetti collaterali tossici associati alla loro somministrazione e possono richiedere ritardi nel trattamento o aggiustamenti del dosaggio affinché i pazienti completino il trattamento prescritto. Oltre alla tossicità ematologica e agli squilibri metabolici, la chemioterapia sistemica ha spesso effetti collaterali debilitanti associati al trattamento come la neuropatia periferica. I farmaci di supporto per gli effetti collaterali associati alla chemioterapia sono spesso somministrati ai pazienti per l'autosomministrazione a casa per combattere i sintomi nei diversi giorni successivi all'infusione, ma sono disponibili interventi limitati per aiutare ulteriormente i pazienti e con tossicità a lungo termine. Sono necessarie nuove strategie per aiutare i pazienti a tollerare meglio questi gravosi effetti collaterali per migliorare i risultati dei pazienti e la qualità della vita.

L'effetto della dieta nei roditori è ben studiato e ha dimostrato che la restrizione delle calorie si traduce in un miglioramento della durata della vita e nell'insorgenza ritardata di malattie associate all'età come ipertensione, diabete, condizioni autoimmuni e cancro. Per quanto riguarda la somministrazione della chemioterapia nell'uomo, il concetto di resistenza allo stress differenziale è stato pubblicato e dimostra la protezione delle cellule normali durante i periodi di digiuno dove, al contrario, le cellule tumorali diventano più suscettibili alla chemioterapia. Questo è stato applicato in pochi studi sull'uomo in cui l'impatto della dieta sul trattamento del cancro è stato valutato attraverso una varietà di diagnosi di cancro ed è stato trovato sicuro e senza peggioramento degli effetti collaterali del trattamento. Nel mangiare a tempo limitato, i partecipanti mangiano entro un tempo specifico (finestra di alimentazione) e digiunano per il resto della giornata (finestra di digiuno) ogni giorno.

Esistono diverse definizioni e descrizioni del digiuno intermittente (IF). Ci sono 2 componenti nel regime di digiuno: (1) la durata del tempo effettivo di digiuno (ore) e (2) il programma dei periodi di digiuno (giorni, settimane, mesi). Il digiuno a giorni alterni (ADF) è definito come periodi di digiuno di 24 ore alternati a periodi di 24 ore di alimentazione/banchetto. Questo può essere modificato ed estendere la finestra di digiuno fino a periodi di 72 ore come precedentemente studiato nelle popolazioni di cancro ed è stato fattibile e tollerabile. Il programma di digiuno viene quindi prolungato per periodi di settimane o a breve termine per un periodo di giorni. Il digiuno prolungato è stato utilizzato per la restrizione calorica e la perdita di peso a lungo termine, che non è l'ideale in una popolazione di cancro. Abbiamo scelto questo regime di digiuno a giorni alterni modificato a breve termine sia per limitare la perdita di peso sia per centrare la "finestra di digiuno" prescritta intorno alla somministrazione della chemioterapia quando ci aspettiamo di vedere il massimo beneficio in termini di riduzione degli effetti collaterali tossici correlati alla chemioterapia. Inoltre, l'assunzione di cibo avvia rapidamente una cascata di risposte biochimiche per elaborare i nutrienti in arrivo. Al contrario, durante il digiuno, il corpo mobilita l'energia immagazzinata. In particolare, l'obiettivo meccanicistico dei complessi rapamicina-1 e -2 (mTORC1 e mTORC2) è regolato dalla disponibilità di nutrienti e la perdita della segnalazione mTOR media parzialmente gli effetti cellulari degli interventi di digiuno sulle cellule tumorali. Nei muscoli, l'apporto calorico attiva la segnalazione mTOR entro 30 minuti dal pasto per produrre uno stato anabolico, con picco di attività mTORC1 a circa 60-90 minuti. Successivamente, mTORC1 viene gradualmente disattivato. Circa 12-16 ore dopo l'assorbimento del cibo, viene attivato un interruttore metabolico in cui la fonte primaria di energia si sposta dal glucosio ai grassi e ai chetoni. Questo interruttore metabolico, mediato dalla diminuzione della segnalazione mTOR, è fondamentale affinché il digiuno prolungato (> ~ 16 ore) sia efficace. L'uso dell'ADF aiuta ad avviare questo cambiamento metabolico più volte prima, durante e dopo la chemioterapia e potrebbe aumentare i benefici del digiuno. Un'altra forma di digiuno intermittente è il digiuno a giorni alterni (ADF) che è definito come alternanza tra giorno di digiuno (0-25% del fabbisogno energetico) e giorno di festa (mangiare a piacere). Studi preliminari su pazienti con carcinoma ovarico suggeriscono che limitare l'apporto energetico e/o proteico al momento della chemioterapia potrebbe aiutare a ridurre gli effetti collaterali correlati alla chemioterapia e migliorare la qualità della vita delle pazienti. Di particolare interesse in una popolazione di pazienti con carcinoma ovarico è la malnutrizione e il contributo di un intervento alimentare limitato nel tempo sulla perdita di peso. Il digiuno intermittente e, più specificamente, il digiuno a breve termine, è stato utilizzato in diversi studi pilota e ha mostrato effetti benefici tra le popolazioni ginecologiche e con carcinoma mammario senza perdita di peso o eventi avversi gravi. Ci sono pochi studi pubblicati che esaminano più tipi di cancro in ogni studio e valutano i pazienti in momenti variabili nel loro trattamento (es. malattia iniziale vs malattia ricorrente). L'effetto del digiuno a giorni alterni durante la chemioterapia di prima linea sugli effetti collaterali associati alla chemioterapia e sulla qualità della vita non è mai stato testato. Qui proponiamo una strategia dietetica nei pazienti con cancro ginecologico sottoposti alla loro prima linea di trattamento per studiare l'impatto del digiuno intermittente nei pazienti con tumori uterini e ovarici.