Neoadjuvante IMRT kombiniert mit Camrelizumab und Apatinib für resektables HCC mit PVTT

Einschlusskriterien:

1. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung und in der Lage, geplante Besuche und damit verbundene Verfahren einzuhalten;
2. Alter ≥18 und ≤75 Jahre, unabhängig vom Geschlecht;
3. Patienten mit HCC, die die klinischen Diagnosekriterien der chinesischen „Leitlinien für die Diagnose und Behandlung von hepatozellulärem Karzinom“ (Ausgabe 2022) erfüllen oder durch Biopsie diagnostiziert werden und mindestens eine messbare Läsion gemäß den mRECIST-Kriterien haben;
4. Vorliegen eines Pfortadertumorthrombus (PVTT) vom Cheng-Typ I/II/III, wobei der Primärtumor resezierbar ist;
5. Child-Pugh-Score der Klasse A;
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1;
7. Keine vorherige Antitumorbehandlung (wie Operation, Strahlentherapie, TACE, Ablation, Chemotherapie, gezielte Therapie, Immuntherapie oder systemische Therapie).
8. Bei Patienten mit einer Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) ist ein Test auf HBV-DNA erforderlich; Ein direkter Behandlungsbeginn ist zulässig, wenn HBV-DNA ≤2000 IU/ml; wenn die HBV-DNA >2000 IE/ml ist, sollte vor Beginn der Behandlung eine Woche lang eine antivirale Therapie verabreicht werden; Alle HBV-positiven Patienten erhalten während der gesamten Studie eine kontinuierliche antivirale Behandlung. Patienten mit positiver RNA des Hepatitis-C-Virus (HCV) müssen sich einer antiviralen Behandlung gemäß den Richtlinien unterziehen.
9. Die Teilnehmer müssen während des Screening-Zeitraums eine frische Tumorbiopsieprobe (kann nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor darauf verzichtet werden) und Blutproben zur Überwachung von Immunzellen, Zytokinspiegeln und anderen relevanten Immunstatus in der Tumormikroumgebung bereitstellen;
10. Erwartetes Überleben von ≥12 Wochen;

11. Angemessene Organ- und Knochenmarksfunktion, definiert durch die folgenden Laborwerte:

    1. Hämatologie: Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5×109/L; Blutplättchen ≥80×109/L; Hämoglobin ≥90 g/L;
    2. Leberfunktion: Gesamtbilirubin ≤3× Obergrenze des Normalwerts (ULN); Alanin-Aminotransferase und Aspartat-Aminotransferase ≤5×ULN; Serumalbumin ≥30 g/L;
    3. Nierenfunktion: Serumkreatinin (Cr) ≤ 1,5 × ULN oder bei Patienten mit Cr > 1,5 × ULN Kreatinin-Clearance (CCr) ≥ 45 ml/min (Cockcroft-Gault-Formel); Urinanalyse zeigt Proteinurie <2+; Für Teilnehmer mit einer Ausgangsproteinurie ≥2+ ist eine 24-Stunden-Urinsammlung und eine Proteinmenge von <1 g erforderlich;
    4. Koagulation: International Normalized Ratio oder APTT ≤1,5×ULN;
12. Frauen im gebärfähigen Alter müssen ab der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation zustimmen, auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden. Sie müssen innerhalb einer Woche vor der Behandlung einen negativen Serum-HCG-Test haben und dürfen nicht stillen. Als gebärfähig gelten Frauen, die die Menopause noch nicht erreicht haben (≥ 12 Monate Amenorrhoe ohne alternative medizinische Ursache) und sich keiner Sterilisation (z. B. Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben;
13. Männliche Teilnehmer mit Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, vom Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienmedikation auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu verzichten oder zuverlässige und wirksame Verhütungsmethoden anzuwenden. Im gleichen Zeitraum müssen auch männliche Teilnehmer zustimmen, kein Sperma zu spenden. Männliche Probanden, deren Partner schwanger sind, müssen Kondome verwenden und müssen keine anderen Verhütungsmethoden anwenden.

Ausschlusskriterien:

1. PVTT im Pfortaderzweig gegenüber dem Tumor oder mit Tumorthrombus der Vena cava inferior, extrahepatischer Metastasierung oder Tumorinvasion benachbarter Organe;
2. Bekanntes intrahepatisches Cholangiokarzinom, sarkomatoides HCC, gemischtzelliges Karzinom und fibrolamellares Karzinom; aktive bösartige Tumoren außer HCC innerhalb der letzten 5 Jahre oder gleichzeitig, mit Ausnahme von geheilten lokalisierten Tumoren wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs, Prostatakarzinom in situ, Zervixkarzinom in situ und Brustkarzinom in situ, die erlaubt sind;
3. Derzeit mit interstitieller Pneumonie oder interstitieller Lungenerkrankung oder mit einer interstitiellen Lungenerkrankung in der Vorgeschichte, die eine Hormonbehandlung erfordert, oder mit anderen Erkrankungen, die die Beurteilung und Behandlung einer immuntherapiebedingten Lungentoxizität beeinträchtigen können, wie z. B. Lungenfibrose, organisierende Pneumonie (z. B. obliterative Bronchiolitis) , Pneumokoniose, arzneimittelbedingte Pneumonie, idiopathische Pneumonie oder Teilnehmer mit aktiver Pneumonie oder schwerer Beeinträchtigung der Lungenfunktion, die während des Screenings in einem Thorax-CT nachgewiesen wurde; aktive Tuberkulose;
4. Aktive Autoimmunerkrankung oder Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die wiederkehren kann, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Autoimmunhepatitis, interstitielle Pneumonie, Uveitis, Enteritis, Hypophysitis, Vaskulitis, Nephritis, Hyperthyreose, Hypothyreose (Patienten, die mit einer Hormonersatztherapie kontrollierbar sind, sind zugelassen); Patienten mit Hauterkrankungen, die keiner systemischen Behandlung bedürfen, wie Vitiligo, Psoriasis und Alopezie, Patienten mit kontrolliertem Typ-I-Diabetes mellitus, die sich einer Insulintherapie unterziehen, oder Personen, deren Asthma im Kindesalter vollständig abgeklungen ist, ohne dass im Erwachsenenalter ein Eingriff erforderlich ist, sind zugelassen; Patienten, die zur medizinischen Behandlung von Asthma Bronchodilatatoren benötigen, sind nicht zugelassen;
5. Verwendung von Immunsuppressiva oder systemischen Kortikosteroiden zur Immunsuppression (Dosis >10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn;
6. Aktive Infektion, Fieber unbekannter Ursache ≥ 38,5 °C innerhalb einer Woche vor Studienbeginn oder Ausgangswert der weißen Blutkörperchen > 15×10^9/L; therapeutische Antibiotika oral oder intravenös innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn (ausgenommen prophylaktische Antibiotika, die nicht länger als 48 Stunden i.v. verabreicht werden);
7. Angeborene oder erworbene Immunschwäche (z. B. HIV-Infektion);
8. Erhalt abgeschwächter Lebendimpfstoffe innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn oder voraussichtlicher Bedarf an solchen Impfstoffen während des Behandlungszeitraums mit Camrelizumab oder innerhalb von 60 Tagen nach der letzten Camrelizuma-Dosis;
9. Signifikante Blutungssymptome von klinischer Bedeutung oder eine deutliche Blutungsneigung innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, wie z. B. Magen-Darm-Blutungen, hämorrhagische Magengeschwüre oder Vaskulitis; Wenn der Ausgangswert für okkultes Blut im Stuhl positiv ist, ist ein erneuter Test zulässig, und wenn er immer noch positiv ist, ist eine Gastroduodenoskopie erforderlich.
10. Bekannte genetische oder erworbene Blutungen (z. B. Koagulopathie) und thrombotische Tendenzen wie Hämophilie, Störungen des Gerinnungsmechanismus, Thrombozytopenie usw.; Sie erhalten derzeit zu therapeutischen Zwecken orale oder injizierbare Antikoagulanzien oder Thrombolytika in voller Dosis (prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin usw. ist erlaubt);
11. Arterielle thromboembolische Ereignisse innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn, wie z. B. zerebrovaskuläre Unfälle (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle, Hirnblutung, Hirninfarkt), tiefe Venenthrombose CTCAE Grad 3 oder höher, Lungenembolie usw.;
12. Unkontrollierte klinische Symptome oder Erkrankungen des Herzens, wie zum Beispiel: (1) Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II oder höher oder Echokardiographie mit LVEF <50 %; (2) instabile Angina pectoris; (3) Myokardinfarkt innerhalb eines Jahres vor der Behandlung; (4) klinisch signifikante supraventrikuläre oder ventrikuläre Arrhythmien, die eine Behandlung oder Intervention erfordern; (5) QTc > 450 ms für Männer und > 470 ms für Frauen (QTc-Intervall berechnet nach der Fridericia-Formel; wenn QTc abnormal ist, ist eine kontinuierliche Messung dreimal im Abstand von 2 Minuten zulässig, wobei der Durchschnittswert ermittelt wird);
13. Bluthochdruck, der mit blutdrucksenkenden Medikamenten nicht gut kontrolliert werden kann (systolischer Blutdruck ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥ 90 mmHg basierend auf dem Durchschnitt von ≥ 2 Blutdruckwerten), sodass die oben genannten Parameter durch blutdrucksenkende Behandlung erreicht werden können; Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie;
14. Schwere Gefäßerkrankungen innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn (z. B. eine chirurgische Reparatur oder eine kürzlich aufgetretene periphere arterielle Thrombose eines Aneurysmas);
15. Schwere, nicht verheilte oder offene Wunden und aktive Geschwüre oder unbehandelte Brüche;
16. Größere Operation (ohne Diagnose) innerhalb von 4 Wochen vor Studienbeginn;
17. Unfähigkeit, Tabletten zu schlucken, Malabsorptionssyndrom oder eine Erkrankung, die die gastrointestinale Resorption beeinträchtigt;
18. Darmverschluss und/oder klinische Anzeichen oder Symptome eines Magen-Darm-Verschlusses, einschließlich teilweiser Verstopfungen, die eine parenterale Flüssigkeitszufuhr, parenterale Ernährung oder Sondenernährung im Zusammenhang mit der Grunderkrankung erfordern, innerhalb von 6 Monaten vor Studienbeginn. Patienten mit unvollständiger Obstruktion/Obstruktionssyndrom/Anzeichen/Symptomen einer Darmobstruktion bei der Erstdiagnose, die sich einer endgültigen (chirurgischen) Behandlung zur Linderung der Symptome unterzogen haben, können für die Studie geeignet sein;
19. Verwendung starker CYP3A4/CYP2C19-Induktoren, einschließlich Rifampin (und seiner Analoga) und Hypericum perforatum, oder starker CYP3A4/CYP2C19-Inhibitoren innerhalb von 2 Wochen vor Studienbeginn;
20. Bekannte Allergie gegen monoklonale Antikörper, zielgerichtete antiangiogene Arzneimittel oder Hilfsstoffe;
21. Teilnahme an anderen klinischen Arzneimittelstudien innerhalb von 12 Wochen vor Studienbeginn.