IMRT neoadjuvante combinado com camrelizumabe e apatinibe para CHC ressecável com PVTT

Critério de inclusão:

1. Consentimento informado por escrito assinado e capaz de cumprir as visitas agendadas e procedimentos relacionados;
2. Idade ≥18 e ≤75 anos, independentemente do sexo;
3. Pacientes com CHC que atendem aos critérios de diagnóstico clínico das "Diretrizes para o Diagnóstico e Tratamento do Carcinoma Hepatocelular" da China (edição de 2022) ou são diagnosticados por biópsia e têm pelo menos uma lesão mensurável de acordo com os critérios mRECIST;
4. Presença de trombo tumoral de veia porta (PVTT) tipo I/II/III de Cheng, sendo o tumor primário ressecável;
5. escore de Child-Pugh da Classe A;
6. Status de desempenho (PS) do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1;
7. Nenhum tratamento antitumoral prévio (como cirurgia, radioterapia, TACE, ablação, quimioterapia, terapia direcionada, imunoterapia ou terapia sistêmica).
8. Para pacientes com infecção pelo vírus da hepatite B (HBV), é necessário testar o HBV-DNA; o início direto do tratamento é permitido se HBV-DNA ≤2.000 UI/mL; se HBV-DNA >2.000 UI/mL, terapia antiviral deve ser administrada por uma semana antes de iniciar o tratamento; todos os pacientes HBV positivos receberão tratamento antiviral contínuo durante todo o estudo; pacientes com RNA positivo para o vírus da hepatite C (HCV) devem ser submetidos a tratamento antiviral conforme as diretrizes;
9. Os participantes devem fornecer uma amostra fresca de biópsia tumoral durante o período de triagem (pode ser dispensada após discussão com o monitor médico) e amostras de sangue para monitorar células imunológicas, níveis de citocinas e outros estados imunológicos relevantes no microambiente tumoral;
10. Sobrevida esperada de ≥12 semanas;

11. Função adequada de órgãos e medula, conforme definido pelos seguintes valores laboratoriais:

    1. Hematologia: Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5×109/L; Plaquetas ≥80×109/L; Hemoglobina ≥90g/L;
    2. Função hepática: Bilirrubina total ≤3× limite superior do normal (LSN); Alanina Aminotransferase e Aspartato Aminotransferase ≤5×ULN; Albumina sérica ≥30g/L;
    3. Função renal: Creatinina sérica (Cr) ≤1,5×ULN, ou para pacientes com Cr >1,5×ULN, depuração de creatinina (CCr) ≥45 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault); Urinálise mostrando proteinúria <2+; Para participantes com proteinúria basal ≥2+, é necessária uma coleta de urina de 24 horas e proteína quantitativa <1g;
    4. Coagulação: Razão Normalizada Internacional ou APTT ≤1,5×ULN;
12. Mulheres com potencial para engravidar devem concordar em se abster de relações heterossexuais ou usar métodos contraceptivos eficazes desde a assinatura do consentimento informado até pelo menos 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Eles devem ter um teste sérico de HCG negativo 1 semana antes do tratamento e não devem estar amamentando. Mulheres que não atingiram a menopausa (≥12 meses de amenorreia sem causa médica alternativa) e não foram submetidas a esterilização (por exemplo, histerectomia, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral) são consideradas com potencial para engravidar;
13. Os participantes do sexo masculino com parceiros com potencial para engravidar devem concordar em se abster de relações heterossexuais ou usar métodos contraceptivos confiáveis ​​e eficazes desde o momento da assinatura do consentimento informado até pelo menos 120 dias após a última dose da medicação do estudo. Durante o mesmo período, os participantes do sexo masculino também devem concordar em não doar esperma. Indivíduos do sexo masculino cujas parceiras estão grávidas devem usar preservativos e não precisam usar outros métodos contraceptivos.

Critério de exclusão:

1. TVP localizado no ramo da veia porta oposto ao tumor, ou com trombo tumoral de veia cava inferior, metástase extra-hepática ou invasão tumoral de órgãos adjacentes;
2. Colangiocarcinoma intra-hepático conhecido, CHC sarcomatóide, carcinoma de células mistas e carcinoma fibrolamelar; tumores malignos ativos que não sejam CHC nos últimos 5 anos ou simultaneamente, exceto para tumores localizados curados, como carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele, câncer superficial de bexiga, carcinoma de próstata in situ, carcinoma cervical in situ e carcinoma de mama in situ, permitido;
3. Atualmente com pneumonia intersticial ou doença pulmonar intersticial, ou história de doença pulmonar intersticial que requer tratamento hormonal, ou outras condições que possam interferir no julgamento e manejo da toxicidade pulmonar relacionada à imunoterapia, como fibrose pulmonar, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante) , pneumoconiose, pneumonia relacionada a medicamentos, pneumonia idiopática ou participantes com pneumonia ativa ou comprometimento grave da função pulmonar mostrado em uma TC de tórax durante a triagem; tuberculose ativa;
4. Doença autoimune ativa ou história de doença autoimune que pode recorrer, incluindo, mas não se limitando a, hepatite autoimune, pneumonia intersticial, uveíte, enterite, hipofisite, vasculite, nefrite, hipertireoidismo, hipotireoidismo (pacientes controláveis ​​com terapia de reposição hormonal são permitidos); Pacientes com doenças de pele que não requerem tratamento sistêmico, como vitiligo, psoríase e alopecia, aqueles com diabetes mellitus tipo I controlado em terapia com insulina ou indivíduos cuja asma infantil foi totalmente resolvida sem necessidade de intervenção na idade adulta, são permitidos; pacientes que necessitam de broncodilatadores para intervenção médica de asma não são permitidos;
5. Uso de medicamentos imunossupressores ou corticosteroides sistêmicos para fins de imunossupressão (dose >10mg/dia de prednisona ou equivalente) nas 2 semanas anteriores ao início do estudo;
6. Infecção ativa, febre de origem desconhecida ≥38,5°C dentro de 1 semana antes do início do estudo, ou contagem basal de leucócitos >15×10^9/L; antibióticos terapêuticos por via oral ou intravenosa dentro de 2 semanas antes do início do estudo (excluindo antibióticos profiláticos administrados por via intravenosa por não mais de 48 horas);
7. Imunodeficiência congênita ou adquirida (por exemplo, infecção por HIV);
8. Recebimento de vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes do início do estudo ou expectativa de necessidade de tais vacinas durante o período de tratamento com camrelizumabe ou dentro de 60 dias após a última dose de camrelizuma;
9. Sintomas hemorrágicos significativos de significado clínico ou uma clara tendência hemorrágica nos 6 meses anteriores ao início do estudo, como sangramento gastrointestinal, úlceras gástricas hemorrágicas ou vasculite; se o sangue oculto nas fezes na linha de base for positivo, o novo teste é permitido e, se ainda positivo, a gastroduodenoscopia é necessária;
10. Sangramento genético ou adquirido conhecido (por exemplo, coagulopatia) e tendências trombóticas, como hemofilia, distúrbios do mecanismo de coagulação, trombocitopenia, etc.; atualmente recebendo anticoagulantes orais ou injetáveis ​​em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (é permitido o uso profilático de aspirina em baixas doses, etc.);
11. Eventos tromboembólicos arteriais dentro de 6 meses antes do início do estudo, como acidentes cerebrovasculares (incluindo ataques isquêmicos transitórios, hemorragia cerebral, infarto cerebral), CTCAE grau 3 ou superior, trombose venosa profunda, embolia pulmonar, etc;
12. Sintomas clínicos não controlados ou doenças cardíacas, como: (1) insuficiência cardíaca classe II da NYHA ou superior ou ecocardiografia mostrando FEVE <50%; (2) angina instável; (3) infarto do miocárdio 1 ano antes do tratamento; (4) arritmias supraventriculares ou ventriculares clinicamente significativas que requerem tratamento ou intervenção; (5) QTc > 450ms para homens e >470ms para mulheres (intervalo QTc calculado pela fórmula de Fridericia; se o QTc for anormal, são permitidos testes contínuos três vezes em intervalos de 2 minutos, tomando o valor médio);
13. Hipertensão não bem controlada com medicação anti-hipertensiva (pressão arterial sistólica ≥140mmHg ou pressão arterial diastólica ≥90mmHg com base na média de ≥2 leituras de pressão arterial), permitindo atingir os parâmetros acima através de tratamento anti-hipertensivo; história de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva;
14. Principais doenças vasculares nos 6 meses anteriores ao início do estudo (por exemplo, requerendo reparo cirúrgico ou trombose arterial periférica recente de um aneurisma);
15. Feridas graves, não cicatrizadas ou abertas e úlceras ativas ou fraturas não tratadas;
16. Cirurgia de grande porte (excluindo diagnóstico) dentro de 4 semanas antes do início do estudo;
17. Incapacidade de engolir comprimidos, síndrome de má absorção ou qualquer condição que afete a absorção gastrointestinal;
18. Obstrução intestinal e/ou sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal, incluindo obstruções parciais que requerem hidratação parenteral, nutrição parenteral ou alimentação por sonda relacionada à doença subjacente, dentro de 6 meses antes do início do estudo. Pacientes com obstrução incompleta/síndrome de obstrução/sinais/sintomas de obstrução intestinal no diagnóstico inicial que foram submetidos a tratamento definitivo (cirúrgico) para aliviar os sintomas podem ser elegíveis para o estudo;
19. Uso de indutores fortes do CYP3A4/CYP2C19, incluindo rifampicina (e seus análogos) e Hypericum perforatum, ou inibidores fortes do CYP3A4/CYP2C19 dentro de 2 semanas antes do início do estudo;
20. Alergia conhecida a qualquer anticorpo monoclonal, medicamentos antiangiogênicos direcionados ou excipientes;
21. Participação em estudos clínicos de outros medicamentos 12 semanas antes do início do estudo.