Neoadjuvantní IMRT v kombinaci s kamrelizumabem a apatinibem pro resekabilní HCC s PVTT

Kritéria pro zařazení:

1. Podepsaný písemný informovaný souhlas a schopnost dodržovat plánované návštěvy a související postupy;
2. Věk ≥18 a ≤75 let, bez ohledu na pohlaví;
3. Pacienti s HCC, kteří splňují klinická diagnostická kritéria čínských „Pokynů pro diagnostiku a léčbu hepatocelulárního karcinomu“ (vydání 2022) nebo jsou diagnostikováni biopsií a mají alespoň jednu měřitelnou lézi podle kritérií mRECIST;
4. Přítomnost tumorového trombu portální žíly (PVTT) Chengova typu I/II/III, přičemž primární tumor je resekabilní;
5. Child-Pugh skóre třídy A;
6. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1;
7. Žádná předchozí protinádorová léčba (jako je operace, radioterapie, TACE, ablace, chemoterapie, cílená léčba, imunoterapie nebo systémová léčba).
8. U pacientů s infekcí virem hepatitidy B (HBV) je vyžadováno testování na HBV-DNA; přímé zahájení léčby je povoleno, pokud HBV-DNA ≤2000 IU/ml; pokud je HBV-DNA >2000 IU/ml, měla by být po dobu jednoho týdne před zahájením léčby podávána antivirová terapie; všichni HBV pozitivní pacienti budou dostávat kontinuální antivirovou léčbu po celou dobu studie; pacienti s pozitivní RNA viru hepatitidy C (HCV) musí podstoupit antivirovou léčbu podle pokynů;
9. Účastníci musí poskytnout čerstvý vzorek biopsie nádoru během období screeningu (lze od něj upustit po projednání s lékařským monitorem) a vzorky krve pro monitorování imunitních buněk, hladin cytokinů a dalšího relevantního imunitního stavu v mikroprostředí nádoru;
10. Očekávané přežití ≥12 týdnů;

11. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definována následujícími laboratorními hodnotami:

    1. Hematologie: Absolutní počet neutrofilů ≥1,5×109/l; krevní destičky ≥80×109/l; Hemoglobin ≥90 g/l;
    2. Funkce jater: Celkový bilirubin ≤3× horní hranice normy (ULN); alaninaminotransferáza a aspartátaminotransferáza ≤5xULN; sérový albumin ≥30 g/l;
    3. Renální funkce: Sérový kreatinin (Cr) ≤1,5×ULN nebo u pacientů s Cr >1,5×ULN clearance kreatininu (CCr) ≥45 ml/min (Cockcroft-Gaultův vzorec); Analýza moči prokazující proteinurii <2+; U účastníků s výchozí proteinurií ≥2+ je nutný 24hodinový sběr moči a kvantitativní stanovení proteinu <1g;
    4. Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr nebo APTT ≤1,5×ULN;
12. Ženy ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se zdrží heterosexuálního styku nebo budou používat účinnou antikoncepci, od podpisu informovaného souhlasu alespoň 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Musí mít negativní sérový HCG test do 1 týdne před léčbou a nesmí kojit. Ženy, které nedosáhly menopauzy (≥12 měsíců amenorey bez alternativní lékařské příčiny) a neprošly sterilizací (např. hysterektomií, bilaterální salpingektomií nebo bilaterální ooforektomií), jsou považovány za ženy ve fertilním věku;
13. Mužští účastníci s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že se zdrží heterosexuálního styku nebo budou používat spolehlivé a účinné antikoncepční metody od okamžiku podepsání informovaného souhlasu až do alespoň 120 dnů po poslední dávce studovaného léku. Během stejného období musí mužští účastníci také souhlasit, že nebudou darovat sperma. Muži, jejichž partnerky jsou těhotné, musí používat kondomy a nemusí používat jiné antikoncepční metody.

Kritéria vyloučení:

1. PVTT lokalizovaný ve větvi portální žíly naproti nádoru nebo s nádorovým trombem dolní duté žíly, extrahepatální metastázou nebo nádorovou invazí do sousedních orgánů;
2. Známý intrahepatický cholangiokarcinom, sarkomatoidní HCC, smíšený buněčný karcinom a fibrolamelární karcinom; aktivní maligní nádory jiné než HCC během posledních 5 let nebo souběžně, s výjimkou vyléčených lokalizovaných nádorů, jako je bazocelulární karcinom kůže, spinocelulární karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom prostaty in situ, karcinom děložního čípku in situ a karcinom prsu in situ, které jsou povoleny;
3. V současné době s intersticiální pneumonií nebo intersticiální plicní chorobou nebo intersticiální plicní chorobou v anamnéze vyžadující hormonální léčbu nebo jinými stavy, které mohou narušovat posouzení a léčbu plicní toxicity související s imunoterapií, jako je plicní fibróza, organizující se pneumonie (např. obliterativní bronchiolitida) , pneumokonióza, pneumonie související s léky, idiopatická pneumonie nebo účastníci s aktivní pneumonií nebo závažným poškozením plicních funkcí zobrazených na CT hrudníku během screeningu; aktivní tuberkulóza;
4. Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, které se může opakovat, včetně, aniž by byl výčet omezující, autoimunitní hepatitidy, intersticiální pneumonie, uveitidy, enteritidy, hypofyzitidy, vaskulitidy, nefritidy, hypertyreózy, hypotyreózy (pacienti kontrolovatelní hormonální substituční terapií jsou povoleni); Jsou povoleni pacienti s kožními onemocněními, která nevyžadují systémovou léčbu, jako je vitiligo, lupénka a alopecie, pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus I. typu podstupující inzulínovou terapii nebo jedinci, jejichž dětské astma zcela vymizelo bez nutnosti zásahu v dospělosti; pacienti vyžadující bronchodilatanci pro lékařskou intervenci astmatu nejsou povoleni;
5. Použití imunosupresivních léků nebo systémových kortikosteroidů za účelem imunosuprese (dávka >10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) během 2 týdnů před začátkem studie;
6. Aktivní infekce, horečka neznámého původu ≥38,5 °C během 1 týdne před zahájením studie nebo výchozí počet bílých krvinek >15×10^9/l; terapeutická antibiotika perorálně nebo intravenózně během 2 týdnů před zahájením studie (s výjimkou profylaktických antibiotik podávaných IV po dobu ne delší než 48 hodin);
7. Vrozená nebo získaná imunodeficience (např. infekce HIV);
8. Příjem živých atenuovaných vakcín během 4 týdnů před zahájením studie nebo očekávání potřeby takových vakcín během období léčby kamrelizumabem nebo do 60 dnů po poslední dávce kamrelizumy;
9. Signifikantní krvácivé příznaky klinického významu nebo jasná tendence ke krvácení během 6 měsíců před zahájením studie, jako je gastrointestinální krvácení, hemoragické žaludeční vředy nebo vaskulitida; pokud je výchozí hodnota okultní krve ve stolici pozitivní, je povoleno opakované testování, a pokud je stále pozitivní, je nutná gastroduodenoskopie;
10. Známé genetické nebo získané krvácení (např. koagulopatie) a trombotické tendence, jako je hemofilie, poruchy koagulačního mechanismu, trombocytopenie atd.; v současné době dostává plnou dávku perorálních nebo injekčních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutické účely (je povoleno profylaktické použití nízkých dávek aspirinu atd.);
11. Arteriální tromboembolické příhody během 6 měsíců před zahájením studie, jako jsou cerebrovaskulární příhody (včetně přechodných ischemických ataků, mozkového krvácení, mozkového infarktu), hluboká žilní trombóza CTCAE stupně 3 nebo vyšší, plicní embolie atd.;
12. Nekontrolované klinické symptomy nebo onemocnění srdce, jako jsou: (1) srdeční selhání třídy NYHA II nebo vyšší nebo echokardiografie ukazující LVEF <50 %; (2) nestabilní angina pectoris; (3) infarkt myokardu během 1 roku před léčbou; (4) klinicky významné supraventrikulární nebo ventrikulární arytmie vyžadující léčbu nebo intervenci; (5) QTc > 450 ms pro muže a > 470 ms pro ženy (interval QTc vypočtený pomocí vzorce Fridericia; pokud je QTc abnormální, je povoleno kontinuální testování třikrát ve 2minutových intervalech, přičemž se bere průměrná hodnota);
13. Hypertenze není dobře kontrolována antihypertenzní medikací (systolický krevní tlak ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak ≥90 mmHg na základě průměru ≥2 naměřených hodnot krevního tlaku), což umožňuje dosažení výše uvedených parametrů prostřednictvím antihypertenzní léčby; anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie;
14. Závažná vaskulární onemocnění během 6 měsíců před zahájením studie (např. vyžadující chirurgickou opravu nebo nedávná periferní arteriální trombóza aneuryzmatu);
15. Těžké, nezhojené nebo otevřené rány a aktivní vředy nebo neléčené zlomeniny;
16. velký chirurgický zákrok (kromě diagnostického) do 4 týdnů před zahájením studie;
17. Neschopnost spolknout pilulky, malabsorpční syndrom nebo jakýkoli stav ovlivňující gastrointestinální absorpci;
18. Střevní obstrukce a/nebo klinické příznaky nebo symptomy gastrointestinální obstrukce, včetně částečných obstrukcí vyžadujících parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondovou výživu související se základním onemocněním, během 6 měsíců před zahájením studie. Do studie mohou být vhodní pacienti s neúplnou obstrukcí/obstrukčním syndromem/příznaky/symptomy střevní obstrukce při počáteční diagnóze, kteří podstoupili definitivní (chirurgickou) léčbu ke zmírnění příznaků;
19. Použití silných induktorů CYP3A4/CYP2C19, včetně rifampinu (a jeho analogů) a Hypericum perforatum, nebo silných inhibitorů CYP3A4/CYP2C19 během 2 týdnů před zahájením studie;
20. Známá alergie na jakoukoli monoklonální protilátku, antiangiogenní cílená léčiva nebo pomocné látky;
21. Účast na jiných klinických studiích léků během 12 týdnů před zahájením studie.