Neoadjuvante IMRT gecombineerd met camrelizumab en apatinib voor reseceerbare HCC met PVTT

Inclusiecriteria:

1. Ondertekende schriftelijke geïnformeerde toestemming en in staat om te voldoen aan geplande bezoeken en gerelateerde procedures;
2. Leeftijd ≥18 en ≤75 jaar, ongeacht geslacht;
3. Patiënten met HCC die voldoen aan de klinische diagnostische criteria van de Chinese "Richtlijnen voor de diagnose en behandeling van hepatocellulair carcinoom" (editie 2022) of bij wie de diagnose is gesteld via een biopsie, en die ten minste één meetbare laesie hebben volgens de mRECIST-criteria;
4. Aanwezigheid van poortadertumortrombus (PVTT) van Cheng's type I/II/III, waarbij de primaire tumor reseceerbaar is;
5. Child-Pugh-score van klasse A;
6. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus (PS) van 0-1;
7. Geen voorafgaande antitumorbehandeling (zoals chirurgie, radiotherapie, TACE, ablatie, chemotherapie, gerichte therapie, immunotherapie of systemische therapie).
8. Voor patiënten met een infectie met het hepatitis B-virus (HBV) is testen op HBV-DNA vereist; directe start van de behandeling is toegestaan ​​als HBV-DNA ≤2000 IE/ml; als HBV-DNA >2000 IE/ml moet gedurende één week antivirale therapie worden toegediend voordat met de behandeling wordt begonnen; alle HBV-positieve patiënten zullen gedurende het gehele onderzoek een continue antivirale behandeling krijgen; patiënten met RNA-positief voor het hepatitis C-virus (HCV) moeten een antivirale behandeling ondergaan volgens de richtlijnen;
9. Deelnemers moeten tijdens de screeningperiode een nieuw tumorbiopsiemonster verstrekken (waarvan kan worden afgezien na overleg met de medische monitor) en bloedmonsters voor het monitoren van immuuncellen, cytokineniveaus en andere relevante immuunstatus in de micro-omgeving van de tumor;
10. Verwachte overleving van ≥12 weken;

11. Adequate orgaan- en beenmergfunctie, zoals gedefinieerd door de volgende laboratoriumwaarden:

    1. Hematologie: Absoluut aantal neutrofielen ≥1,5×109/l; Bloedplaatjes ≥80×109/l; Hemoglobine ≥90 g/l;
    2. Leverfunctie: Totaal bilirubine ≤3× bovengrens van normaal (ULN); Alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase ≤5×ULN; Serumalbumine ≥30 g/l;
    3. Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤1,5×ULN, of voor patiënten met Cr >1,5×ULN, creatinineklaring (CCr) ≥45 ml/min (Cockcroft-Gault-formule); Urineonderzoek waaruit proteïnurie <2+ blijkt; Voor deelnemers met een baseline proteïnurie ≥2+ is een 24-uurs urineverzameling en kwantitatief eiwit <1 g vereist;
    4. Coagulatie: Internationale genormaliseerde verhouding of APTT ≤1,5×ULN;
12. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap of effectieve anticonceptie te gebruiken vanaf het ondertekenen van de geïnformeerde toestemming tot ten minste 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Zij moeten binnen 1 week vóór de behandeling een negatieve serum-HCG-test ondergaan en mogen geen borstvoeding geven. Vrouwen die de menopauze nog niet hebben bereikt (≥12 maanden amenorroe zonder een alternatieve medische oorzaak) en geen sterilisatie hebben ondergaan (bijv. hysterectomie, bilaterale salpingectomie of bilaterale ovariëctomie) worden beschouwd als vruchtbaar;
13. Mannelijke deelnemers met partners die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap of betrouwbare en effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken vanaf het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming tot ten minste 120 dagen na de laatste dosis onderzoeksmedicatie. Gedurende dezelfde periode moeten mannelijke deelnemers er ook mee instemmen geen sperma te doneren. Mannelijke proefpersonen van wie de partner zwanger is, moeten condooms gebruiken en hoeven geen andere anticonceptiemethoden te gebruiken.

Uitsluitingscriteria:

1. PVTT gelokaliseerd in de poortadertak tegenover de tumor, of met inferieure vena cava-tumortrombus, extrahepatische metastase of tumorinvasie van aangrenzende organen;
2. Bekend intrahepatisch cholangiocarcinoom, sarcomatoïde HCC, gemengd celcarcinoom en fibrolamellair carcinoom; actieve kwaadaardige tumoren anders dan HCC in de afgelopen 5 jaar of gelijktijdig, met uitzondering van genezen gelokaliseerde tumoren zoals basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid, oppervlakkige blaaskanker, prostaatcarcinoom in situ, baarmoederhalscarcinoom in situ, en borstcarcinoom in situ, die zijn toegestaan;
3. Momenteel met interstitiële pneumonie of interstitiële longziekte, of een voorgeschiedenis van interstitiële longziekte waarvoor hormoonbehandeling nodig is, of andere aandoeningen die de beoordeling en behandeling van immunotherapie-gerelateerde longtoxiciteit kunnen verstoren, zoals longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. obliteratieve bronchiolitis) pneumoconiose, geneesmiddelgerelateerde pneumonie, idiopathische pneumonie of deelnemers met actieve pneumonie of ernstige verslechtering van de longfunctie, weergegeven op een CT-thorax tijdens screening; actieve tuberculose;
4. Actieve auto-immuunziekte of voorgeschiedenis van auto-immuunziekte die kan terugkeren, inclusief maar niet beperkt tot auto-immuunhepatitis, interstitiële pneumonie, uveïtis, enteritis, hypofysitis, vasculitis, nefritis, hyperthyreoïdie, hypothyreoïdie (patiënten die onder controle kunnen worden gehouden met hormoonsubstitutietherapie zijn toegestaan); Patiënten met huidaandoeningen waarvoor geen systemische behandeling nodig is, zoals vitiligo, psoriasis en alopecia, patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type I die insulinetherapie ondergaan, of personen bij wie de astma uit de kindertijd volledig is verdwenen zonder dat interventie op volwassen leeftijd nodig is, zijn toegestaan; patiënten die luchtwegverwijders nodig hebben voor medische interventie bij astma zijn niet toegestaan;
5. Gebruik van immunosuppressiva of systemische corticosteroïden voor immunosuppressie (dosis >10 mg prednison of equivalent per dag) binnen 2 weken vóór aanvang van het onderzoek;
6. Actieve infectie, koorts van onbekende oorsprong ≥38,5°C binnen 1 week vóór aanvang van de studie, of witte bloedcellen bij baseline >15×10^9/l; therapeutische antibiotica oraal of intraveneus binnen 2 weken vóór aanvang van het onderzoek (met uitzondering van profylactische antibiotica die IV gedurende maximaal 48 uur worden toegediend);
7. Congenitale of verworven immunodeficiëntie (bijv. HIV-infectie);
8. Ontvangst van levende verzwakte vaccins binnen 4 weken vóór aanvang van het onderzoek of de verwachting dat dergelijke vaccins nodig zullen zijn tijdens de behandelingsperiode met camrelizumab of binnen 60 dagen na de laatste dosis camrelizuma;
9. Significante bloedingssymptomen van klinische betekenis of een duidelijke bloedingsneiging binnen 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek, zoals gastro-intestinale bloedingen, hemorragische maagzweren of vasculitis; als het fecaal occult bloed bij aanvang positief is, is opnieuw testen toegestaan, en als het nog steeds positief is, is gastroduodenoscopie vereist;
10. Bekende genetische of verworven bloedingen (bijvoorbeeld coagulopathie) en trombotische neigingen, zoals hemofilie, stoornissen van het stollingsmechanisme, trombocytopenie, enz.; momenteel volledige dosis orale of injecteerbare anticoagulantia of trombolytica krijgen voor therapeutische doeleinden (profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine, enz. is toegestaan);
11. Arteriële trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden vóór aanvang van de studie, zoals cerebrovasculaire accidenten (waaronder voorbijgaande ischemische aanvallen, hersenbloeding, herseninfarct), CTCAE graad 3 of hoger, diepe veneuze trombose, longembolie, enz.;
12. Ongecontroleerde klinische symptomen of ziekten van het hart, zoals: (1) hartfalen van NYHA klasse II of hoger of echocardiografie waaruit blijkt dat LVEF <50% is; (2) onstabiele angina; (3) myocardinfarct binnen 1 jaar vóór de behandeling; (4) klinisch significante supraventriculaire of ventriculaire aritmieën die behandeling of interventie vereisen; (5) QTc > 450 ms voor mannen en >470 ms voor vrouwen (QTc-interval berekend met behulp van de Fridericia-formule; als de QTc abnormaal is, zijn driemaal continu testen met tussenpozen van 2 minuten toegestaan, waarbij de gemiddelde waarde wordt genomen);
13. Hypertensie die niet goed onder controle is met antihypertensiva (systolische bloeddruk ≥140 mmHg of diastolische bloeddruk ≥90 mmHg gebaseerd op het gemiddelde van ≥2 bloeddrukmetingen), waardoor bovengenoemde parameters kunnen worden bereikt door middel van antihypertensieve behandeling; voorgeschiedenis van hypertensieve crisis of hypertensieve encefalopathie;
14. Ernstige vaatziekten binnen 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek (bijvoorbeeld waarbij chirurgisch herstel nodig is of recente perifere arteriële trombose van een aneurysma);
15. Ernstige, niet-genezen of open wonden en actieve zweren of onbehandelde fracturen;
16. Grote operatie (exclusief diagnostiek) binnen 4 weken vóór aanvang van de studie;
17. Onvermogen om pillen te slikken, malabsorptiesyndroom of een aandoening die de gastro-intestinale absorptie beïnvloedt;
18. Darmobstructie en/of klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie, waaronder gedeeltelijke obstructies die parenterale hydratatie, parenterale voeding of sondevoeding vereisen die verband houdt met de onderliggende ziekte, binnen 6 maanden vóór aanvang van het onderzoek. Patiënten met onvolledige obstructie/obstructiesyndroom/klachten/symptomen van darmobstructie bij de initiële diagnose en die een definitieve (chirurgische) behandeling hebben ondergaan om de symptomen te verlichten, kunnen in aanmerking komen voor het onderzoek;
19. Gebruik van sterke CYP3A4/CYP2C19-inductoren, waaronder rifampicine (en zijn analogen) en Hypericum perforatum, of sterke CYP3A4/CYP2C19-remmers binnen 2 weken vóór aanvang van het onderzoek;
20. Bekende allergie voor monoklonale antilichamen, anti-angiogene geneesmiddelen of hulpstoffen;
21. Deelname aan andere klinische onderzoeken naar geneesmiddelen binnen 12 weken vóór aanvang van de studie.