IMRT neoadiuvante combinato con camrelizumab e apatinib per HCC resecabile con PVTT

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto firmato e in grado di rispettare le visite programmate e le relative procedure;
2. Età ≥18 e ≤75 anni, indipendentemente dal sesso;
3. Pazienti con HCC che soddisfano i criteri diagnostici clinici delle "Linee guida per la diagnosi e il trattamento del carcinoma epatocellulare" cinese (edizione 2022) o che vengono diagnosticati mediante biopsia e presentano almeno una lesione misurabile secondo i criteri mRECIST;
4. Presenza di trombo tumorale della vena porta (PVTT) di tipo Cheng I/II/III, con tumore primario resecabile;
5. Punteggio Child-Pugh di Classe A;
6. Performance Status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-1;
7. Nessun precedente trattamento antitumorale (come chirurgia, radioterapia, TACE, ablazione, chemioterapia, terapia mirata, immunoterapia o terapia sistemica).
8. Per i pazienti con infezione da virus dell'epatite B (HBV), è richiesto il test per l'HBV-DNA; l'inizio diretto del trattamento è consentito se HBV-DNA ≤2000 UI/mL; se HBV-DNA >2000 UI/mL, la terapia antivirale deve essere somministrata per una settimana prima di iniziare il trattamento; tutti i pazienti HBV positivi riceveranno un trattamento antivirale continuo durante lo studio; i pazienti con RNA del virus dell’epatite C (HCV) positivo devono essere sottoposti a trattamento antivirale come da linee guida;
9. I partecipanti devono fornire un campione bioptico tumorale fresco durante il periodo di screening (è possibile rinunciarvi previa discussione con il monitor medico) e campioni di sangue per monitorare le cellule immunitarie, i livelli di citochine e altro stato immunitario rilevante nel microambiente tumorale;
10. Sopravvivenza prevista ≥12 settimane;

11. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, come definita dai seguenti valori di laboratorio:

    1. Ematologia: conta assoluta dei neutrofili ≥1,5×109/L; Piastrine ≥80×109/L; Emoglobina ≥90 g/l;
    2. Funzionalità epatica: bilirubina totale ≤3× limite superiore della norma (ULN); Alanina aminotransferasi e aspartato aminotransferasi ≤5×ULN; Albumina sierica ≥ 30 g/L;
    3. Funzionalità renale: creatinina sierica (Cr) ≤1,5×ULN o, per i pazienti con Cr >1,5×ULN, clearance della creatinina (CCr) ≥45 ml/min (formula di Cockcroft-Gault); Analisi delle urine che mostra proteinuria <2+; Per i partecipanti con proteinuria al basale ≥ 2+, è richiesta una raccolta di urine delle 24 ore e una quantità di proteine ​​<1 g;
    4. Coagulazione: rapporto normalizzato internazionale o APTT ≤1,5×ULN;
12. Le donne in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti eterosessuali o di utilizzare una contraccezione efficace firmando il consenso informato fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Devono avere un test HCG sierico negativo entro 1 settimana prima del trattamento e non devono allattare al seno. Le donne che non hanno raggiunto la menopausa (≥12 mesi di amenorrea senza una causa medica alternativa) e non sono state sottoposte a sterilizzazione (ad esempio, isterectomia, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale) sono considerate potenzialmente fertili;
13. I partecipanti di sesso maschile con partner in età fertile devono accettare di astenersi da rapporti eterosessuali o di utilizzare metodi contraccettivi affidabili ed efficaci dal momento della firma del consenso informato fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio. Nello stesso periodo anche i partecipanti uomini dovranno accettare di non donare lo sperma. I soggetti di sesso maschile le cui partner sono in gravidanza devono utilizzare il preservativo e non hanno bisogno di utilizzare altri metodi contraccettivi.

Criteri di esclusione:

1. PVTT localizzato nel ramo della vena porta opposto al tumore, o con trombo tumorale nella vena cava inferiore, metastasi extraepatiche o invasione tumorale di organi adiacenti;
2. Colangiocarcinoma intraepatico noto, HCC sarcomatoide, carcinoma a cellule miste e carcinoma fibrolamellare; tumori maligni attivi diversi dall'HCC negli ultimi 5 anni o contemporaneamente, ad eccezione di tumori localizzati curati come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, cancro superficiale della vescica, carcinoma della prostata in situ, carcinoma cervicale in situ e carcinoma mammario in situ, ammessi;
3. Attualmente con polmonite interstiziale o malattia polmonare interstiziale, o storia di malattia polmonare interstiziale che richiede trattamento ormonale, o altre condizioni che possono interferire con la valutazione e la gestione della tossicità polmonare correlata all'immunoterapia, come fibrosi polmonare, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante) , pneumoconiosi, polmonite correlata al farmaco, polmonite idiopatica o partecipanti con polmonite attiva o grave compromissione della funzionalità polmonare evidenziata su una TC del torace durante lo screening; tubercolosi attiva;
4. Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune che può ripresentarsi, inclusa ma non limitata a epatite autoimmune, polmonite interstiziale, uveite, enterite, ipofisite, vasculite, nefrite, ipertiroidismo, ipotiroidismo (sono ammessi pazienti controllabili con terapia ormonale sostitutiva); Sono ammessi pazienti con malattie della pelle che non richiedono un trattamento sistemico, come vitiligine, psoriasi e alopecia, quelli con diabete mellito di tipo I controllato sottoposti a terapia insulinica o individui la cui asma infantile si è completamente risolta senza necessità di intervento in età adulta; i pazienti che necessitano di broncodilatatori per intervento medico contro l'asma non sono ammessi;
5. Uso di farmaci immunosoppressori o corticosteroidi sistemici a scopo di immunosoppressione (dose >10 mg/die di prednisone o equivalente) entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio;
6. Infezione attiva, febbre di origine sconosciuta ≥ 38,5 ° C entro 1 settimana prima dell'inizio dello studio o conta leucocitaria al basale > 15 × 10 ^ 9 / L; antibiotici terapeutici per via orale o endovenosa entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio (esclusi gli antibiotici profilattici somministrati per via endovenosa per non più di 48 ore);
7. Immunodeficienza congenita o acquisita (ad esempio, infezione da HIV);
8. Ricezione di vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio o aspettativa di aver bisogno di tali vaccini durante il periodo di trattamento con camrelizumab o entro 60 giorni dall'ultima dose di camrelizumab;
9. Sintomi emorragici significativi di rilevanza clinica o chiara tendenza al sanguinamento entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio, come sanguinamento gastrointestinale, ulcere gastriche emorragiche o vasculite; se il sangue occulto fecale al basale è positivo, è consentito ripetere il test e, se ancora positivo, è necessaria la gastroduodenoscopia;
10. Sanguinamento genetico o acquisito noto (ad esempio coagulopatia) e tendenze trombotiche, come emofilia, disturbi del meccanismo della coagulazione, trombocitopenia, ecc.; attualmente in trattamento con anticoagulanti orali o iniettabili a dose piena o agenti trombolitici per scopi terapeutici (è consentito l'uso profilattico di aspirina a basso dosaggio, ecc.);
11. Eventi tromboembolici arteriosi entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio, come incidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori, emorragia cerebrale, infarto cerebrale), trombosi venosa profonda di grado 3 CTCAE o superiore, embolia polmonare, ecc.;
12. Sintomi clinici o malattie del cuore non controllati, come: (1) insufficienza cardiaca di classe NYHA II o superiore o ecocardiografia che mostra LVEF <50%; (2) angina instabile; (3) infarto miocardico entro 1 anno prima del trattamento; (4) aritmie sopraventricolari o ventricolari clinicamente significative che richiedono trattamento o intervento; (5) QTc > 450 ms per i maschi e > 470 ms per le femmine (intervallo QTc calcolato utilizzando la formula di Fridericia; se il QTc è anomalo, è consentito eseguire test continui tre volte a intervalli di 2 minuti, prendendo il valore medio);
13. Ipertensione non ben controllata con farmaci antipertensivi (pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg sulla base della media di ≥ 2 letture della pressione arteriosa), consentendo il raggiungimento dei parametri di cui sopra attraverso il trattamento antipertensivo; storia di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva;
14. Principali malattie vascolari entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio (ad esempio, che richiedono riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica di un aneurisma);
15. Ferite gravi, non cicatrizzate o aperte e ulcere attive o fratture non trattate;
16. Intervento chirurgico maggiore (escluso quello diagnostico) entro 4 settimane prima dell'inizio dello studio;
17. Incapacità di deglutire pillole, sindrome da malassorbimento o qualsiasi condizione che influisca sull'assorbimento gastrointestinale;
18. Ostruzione intestinale e/o segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale, comprese ostruzioni parziali che richiedono idratazione parenterale, nutrizione parenterale o alimentazione tramite sonda correlata alla malattia di base, entro 6 mesi prima dell'inizio dello studio. I pazienti con ostruzione incompleta/sindrome da ostruzione/segni/sintomi di ostruzione intestinale alla diagnosi iniziale che sono stati sottoposti a un trattamento (chirurgico) definitivo per alleviare i sintomi possono essere idonei allo studio;
19. Uso di potenti induttori del CYP3A4/CYP2C19, tra cui rifampicina (e suoi analoghi) e Hypericum perforatum, o potenti inibitori del CYP3A4/CYP2C19 entro 2 settimane prima dell'inizio dello studio;
20. Allergia nota a qualsiasi anticorpo monoclonale, farmaci mirati antiangiogenici o eccipienti;
21. Partecipazione ad altri studi clinici sui farmaci entro 12 settimane prima dell'inizio dello studio.