Неоадъювантная IMRT в сочетании с камрелизумабом и апатинибом при резектабельном ГЦК с ПВТТ

Критерии включения:

1. Подписанное письменное информированное согласие и способность соблюдать запланированные посещения и соответствующие процедуры;
2. Возраст ≥18 и ≤75 лет независимо от пола;
3. Пациенты с ГЦК, которые соответствуют клиническим диагностическим критериям китайского «Руководства по диагностике и лечению гепатоцеллюлярной карциномы» (издание 2022 г.) или диагностированы с помощью биопсии и имеют по крайней мере одно измеримое поражение в соответствии с критериями mRECIST;
4. Наличие опухолевого тромба воротной вены (ПВТВ) типа I/II/III по Ченгу, при этом первичная опухоль резектабельна;
5. по шкале Чайлд-Пью класса А;
6. Статус работоспособности (PS) Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0–1;
7. Отсутствие предшествующего противоопухолевого лечения (например, хирургического вмешательства, лучевой терапии, ТАСЕ, абляции, химиотерапии, таргетной терапии, иммунотерапии или системной терапии).
8. Пациентам с инфекцией вируса гепатита B (HBV) необходимо тестирование на ДНК HBV; прямое начало лечения разрешено, если ДНК HBV ≤2000 МЕ/мл; если ДНК HBV >2000 МЕ/мл, противовирусную терапию следует проводить в течение одной недели до начала лечения; все HBV-позитивные пациенты будут получать непрерывное противовирусное лечение на протяжении всего исследования; пациенты с положительной РНК вируса гепатита С (ВГС) должны пройти противовирусное лечение в соответствии с рекомендациями;
9. Участники должны предоставить свежий образец биопсии опухоли в течение периода скрининга (от которого можно отказаться после обсуждения с медицинским наблюдателем) и образцы крови для мониторинга иммунных клеток, уровней цитокинов и другого соответствующего иммунного статуса в микроокружении опухоли;
10. Ожидаемая выживаемость ≥12 недель;

11. Адекватная функция органов и костного мозга, определяемая следующими лабораторными показателями:

    1. Гематологические исследования: абсолютное количество нейтрофилов ≥1,5×109/л; Тромбоциты ≥80×109/л; Гемоглобин ≥90 г/л;
    2. Функция печени: общий билирубин ≤3 × верхняя граница нормы (ВГН); Аланинаминотрансфераза и Аспартатаминотрансфераза ≤5×ULN; Сывороточный альбумин ≥30 г/л;
    3. Функция почек: креатинин сыворотки (Cr) ≤1,5×ULN или для пациентов с Cr >1,5×ULN, клиренс креатинина (CCr) ≥45 мл/мин (формула Кокрофта-Голта); В анализе мочи протеинурия <2+; Для участников с исходной протеинурией ≥2+ требуется 24-часовой сбор мочи и количественный анализ белка <1 г;
    4. Коагуляция: международный нормализованный коэффициент или АЧТВ ≤1,5×ВГН;
12. Женщины детородного возраста должны согласиться воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать эффективные средства контрацепции с момента подписания информированного согласия в течение как минимум 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. У них должен быть отрицательный тест на ХГЧ в сыворотке крови в течение 1 недели до начала лечения, и они не должны кормить грудью. Женщины, не достигшие менопаузы (≥12 месяцев аменореи без альтернативной медицинской причины) и не прошедшие стерилизацию (например, гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию или двустороннюю овариэктомию), считаются детородными;
13. Участники мужского пола, имеющие партнеров детородного возраста, должны согласиться воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать надежные и эффективные методы контрацепции с момента подписания информированного согласия и до истечения как минимум 120 дней после приема последней дозы исследуемого препарата. В течение того же периода участники-мужчины также должны дать согласие не сдавать сперму. Субъекты мужского пола, партнерши которых беременны, должны использовать презервативы и не нуждаются в использовании других методов контрацепции.

Критерий исключения:

1. ПВТТ, расположенный в ветви воротной вены напротив опухоли, или при опухолевом тромбе нижней полой вены, внепеченочных метастазах или опухолевой инвазии в соседние органы;
2. Известная внутрипеченочная холангиокарцинома, саркоматоидный ГЦК, смешанноклеточная карцинома и фиброламеллярная карцинома; активные злокачественные опухоли, кроме ГЦК, в течение последних 5 лет или одновременно, за исключением излеченных локализованных опухолей, таких как базальноклеточная карцинома кожи, плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, карцинома предстательной железы in situ, карцинома шейки матки in situ и рак молочной железы in situ, которые разрешены;
3. В настоящее время имеется интерстициальная пневмония или интерстициальное заболевание легких, или интерстициальное заболевание легких в анамнезе, требующее гормональной терапии, или другие состояния, которые могут помешать оценке и лечению легочной токсичности, связанной с иммунотерапией, например фиброз легких, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит) , пневмокониоз, лекарственная пневмония, идиопатическая пневмония или участники с активной пневмонией или тяжелым нарушением функции легких, показанным на КТ грудной клетки во время скрининга; активный туберкулез;
4. Активное аутоиммунное заболевание или аутоиммунное заболевание в анамнезе, которое может рецидивировать, включая, помимо прочего, аутоиммунный гепатит, интерстициальную пневмонию, увеит, энтерит, гипофизит, васкулит, нефрит, гипертиреоз, гипотиреоз (допускаются пациенты, которых можно контролировать заместительной гормональной терапией); К участию допускаются пациенты с кожными заболеваниями, не требующими системного лечения, такими как витилиго, псориаз и алопеция, пациенты с контролируемым сахарным диабетом I типа, проходящие инсулинотерапию, или лица, у которых детская астма полностью разрешилась без необходимости вмешательства во взрослом возрасте; не допускаются пациенты, нуждающиеся в бронходилататорах для медицинского вмешательства по поводу астмы;
5. Использование иммунодепрессантов или системных кортикостероидов с целью иммуносупрессии (доза >10 мг/день преднизолона или его эквивалента) в течение 2 недель до начала исследования;
6. Активная инфекция, лихорадка неясного генеза ≥38,5°C в течение 1 недели до начала исследования или исходное количество лейкоцитов >15×10^9/л; терапевтические антибиотики перорально или внутривенно в течение 2 недель до начала исследования (за исключением профилактического введения антибиотиков внутривенно в течение не более 48 часов);
7. Врожденный или приобретенный иммунодефицит (например, ВИЧ-инфекция);
8. Получение живых аттенуированных вакцин в течение 4 недель до начала исследования или ожидание необходимости таких вакцин в течение периода лечения камрелизумабом или в течение 60 дней после приема последней дозы камрелизумаба;
9. Значительные симптомы кровотечения, имеющие клиническое значение, или явная склонность к кровотечениям в течение 6 месяцев до начала исследования, такие как желудочно-кишечное кровотечение, геморрагические язвы желудка или васкулит; если исходный анализ кала на скрытую кровь положительный, допускается повторное исследование, а если результат все еще положительный, необходима гастродуоденоскопия;
10. Известные генетические или приобретенные кровотечения (например, коагулопатия) и склонность к тромбообразованию, например, гемофилия, нарушения механизма свертывания крови, тромбоцитопения и т. д.; в настоящее время получающие полные дозы пероральных или инъекционных антикоагулянтов или тромболитических средств с лечебной целью (допускается профилактическое применение низких доз аспирина и т.п.);
11. Артериальные тромбоэмболические явления в течение 6 мес до начала исследования, такие как нарушения мозгового кровообращения (в том числе транзиторные ишемические атаки, кровоизлияние в мозг, инфаркт мозга), тромбоз глубоких вен 3-й степени и выше по шкале CTCAE, тромбоэмболия легочной артерии и др.;
12. Неконтролируемые клинические симптомы или заболевания сердца, такие как: (1) сердечная недостаточность II класса по NYHA или выше или эхокардиография, показывающая ФВЛЖ <50%; (2) нестабильная стенокардия; (3) инфаркт миокарда в течение 1 года до лечения; (4) клинически значимые наджелудочковые или желудочковые аритмии, требующие лечения или вмешательства; (5) QTc > 450 мс для мужчин и > 470 мс для женщин (интервал QTc рассчитывается по формуле Фридериции; при отклонении QTc от нормы допускается трехкратное непрерывное тестирование с 2-минутными интервалами, принимая среднее значение);
13. Гипертензия, плохо контролируемая антигипертензивными препаратами (систолическое артериальное давление ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление ≥90 мм рт.ст. на основе среднего значения ≥2 показаний артериального давления), что позволяет достичь вышеуказанных параметров посредством антигипертензивного лечения; гипертонический криз или гипертоническая энцефалопатия в анамнезе;
14. Серьезные сосудистые заболевания в течение 6 месяцев до начала исследования (например, требующие хирургического вмешательства или недавний тромбоз аневризмы периферических артерий);
15. Тяжелые, незаживающие или открытые раны, активные язвы или нелеченные переломы;
16. Масштабное хирургическое вмешательство (кроме диагностического) в течение 4 недель до начала исследования;
17. Невозможность глотать таблетки, синдром мальабсорбции или любое состояние, влияющее на всасывание в желудочно-кишечном тракте;
18. Кишечная непроходимость и/или клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости, включая частичную непроходимость, требующую парентеральной гидратации, парентерального питания или зондового питания, связанную с основным заболеванием, в течение 6 месяцев до начала исследования. В исследование могут быть включены пациенты с неполной непроходимостью/синдромом непроходимости/признаками/симптомами кишечной непроходимости при первоначальном диагнозе, которые прошли радикальное (хирургическое) лечение для облегчения симптомов;
19. Использование сильных индукторов CYP3A4/CYP2C19, включая рифампин (и его аналоги) и зверобоя продырявленного, или сильных ингибиторов CYP3A4/CYP2C19, в течение 2 недель до начала исследования;
20. Известная аллергия на любые моноклональные антитела, антиангиогенные таргетные препараты или вспомогательные вещества;
21. Участие в других клинических исследованиях лекарственных средств в течение 12 недель до начала исследования.