Eine offene einarmige Phase-2-Studie mit JAK1-Inhibitor zur Behandlung großer entzündlicher hepatozellulärer Adenome (JAKIH)

Einschlusskriterien:

• Frauen (oder Männer mit entzündlichem HCA, die unabhängig von der Größe des HCA als nicht resezierbar gelten)
• Schriftliche Einverständniserklärung zur Teilnahme an der Studie
• Histologisch nachgewiesenes hepatozelluläres Adenom (bestätigt durch eine zentrale Überprüfung) mit verfügbarem FFPE
• Mindestens ein HCA des entzündlichen Subtyps, bestätigt durch Histologie und Immunhistochemie (CRP- oder SAA-Immunhistochemie) durch eine zentrale Überprüfung
• Mindestens ein HCA von mehr als 5 cm bei der Bildgebung des entzündlichen Subtyps (wenn der HCA von mehr als 5 cm nicht der gleiche HCA ist, der sich bei der Histologie als entzündlich erwiesen hat, sollte dieser HCA die gleichen Bildgebungsmerkmale aufweisen wie der HCA mit verfügbarer Histologie) für Frauen .
• In den letzten 5 Jahren in der Histologie diagnostiziert
• Kein Wunsch nach einer Schwangerschaft während der Behandlung mit Baricitinib und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats
• Frauen im gebärfähigen Alter sollten beim Geschlechtsverkehr mit einem männlichen Partner während der Behandlung mit Baricitinib und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats ein Verhütungsmittel (ohne Östrogen) anwenden. Im Falle einer oralen Empfängnisverhütung sollten die Patienten diese vor Beginn der Behandlung mindestens einen Monat lang angewendet haben. Eine Frau gilt nach der Menarche und bis zur Postmenopause als fruchtbar (WOCBP), d. h. als fruchtbar, sofern sie nicht dauerhaft unfruchtbar ist. Zu den dauerhaften Sterilisationsmethoden gehören die Hysterektomie, die bilaterale Salpingektomie und die bilaterale Oophorektomie. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als 12 Monate lang keine Menstruation ohne alternative medizinische Ursache.
• Männer sollten beim Geschlechtsverkehr mit einer Partnerin während der Behandlung mit Baricitinib und für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats eine Empfängnisverhütung anwenden. Ein Mann gilt nach der Pubertät als fruchtbar, sofern er nicht durch beidseitige Orchiektomie dauerhaft unfruchtbar ist
• Frühere Infektion mit dem Varicella-Zona-Virus, bestätigt durch Serologie oder Impfung gegen das Varicella-Zona-Virus, die mehr als 4 Wochen vor der Aufnahme erfolgte
• Versicherungsschutz für die Krankenversicherung

Ausschlusskriterien:

• < 18 Jahre alt und > 65 Jahre alt
• Schwangerschaft oder stillende Frau
• Fortlaufende östrogenbasierte Empfängnisverhütung bei Aufnahme
• Patient auf AME (staatliche medizinische Hilfe)
• Sie haben eine aktuelle oder kürzlich aufgetretene (<4 Wochen vor der Aufnahme) klinisch schwerwiegende Virus-, Bakterien-, Pilz- oder Parasiteninfektion (Hinweis: Beispielsweise sollte eine kürzlich aufgetretene virale Infektion der oberen Atemwege oder eine unkomplizierte Harnwegsinfektion nicht als klinisch schwerwiegend angesehen werden).
• - Anomalien im Screening-Elektrokardiogramm (EKG) aufweisen, die nach Ansicht des Prüfarztes oder des Sponsors klinisch bedeutsam sind und auf ein inakzeptables Risiko für die Teilnahme des Patienten an der Studie hinweisen.
• Thrombozytopenie < 100 000/mm3
• Neutropenie < 1200/mm3
• Lymphopenie < 750/mm3
• Anämie < 9 g/dl
• Gleichzeitige Anwendung einer immunsuppressiven Behandlung wie Methotrexat, Azathioprin, Mycophenolat (mit Ausnahme von Kortikosteroiden)
• Sie haben innerhalb von 12 Wochen nach dem Screening Etanercept, Infliximab, Certolizumab, Adalimumab, Golimumab oder Anakinra erhalten; Tocilizumab, Abatacept, Ustekinumab, Rituximab, Belimumab oder andere auf B-Zellen ausgerichtete Therapien (zugelassen oder in der Erprobung) innerhalb von 24 Wochen nach dem Screening; oder jede andere biologische Therapie innerhalb von 4 Wochen nach Aufnahme, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist.
• ASAT > das 5-fache des oberen Normalwerts oder ALAT > das 5-fache des oberen Normalwerts oder Gesamtbilirubin > das obere 1,5-fache des Normalwerts
• Leberfunktionsstörung, definiert durch Child Pugh B oder C
• Es liegen Hinweise auf eine aktive Tuberkulose vor, die durch Anamnese, klinische Symptome und ein abnormales Röntgenbild des Brustkorbs beim Screening zusammen mit einem positiven Quantiferon- oder T-Punkt-Test oder einer positiven Kultur dokumentiert werden
• Sie müssen Hinweise auf eine latente Tuberkulose haben (dokumentiert durch einen positiven Quantiferon- oder T-Spot-Test, keine klinischen Symptome, die auf eine aktive Tuberkulose hinweisen, und eine normale Röntgenaufnahme des Brustkorbs beim Screening oder wie unten beschrieben), es sei denn, der Patient schließt mindestens 4 Wochen lang eine entsprechende Behandlung ab vor der Aufnahme und stimmt zu, die restliche Behandlung während der Studie abzuschließen.
• Nierenfunktionsstörung mit geschätzter Kreatinin-Clearance < 50 ml/Minute (Cockroft- und Gault-Formel)
• Sie haben sich innerhalb der letzten 8 Wochen vor dem Screening einer größeren Operation unterzogen oder müssen eine größere Operation durchführen
• Operation während der Studie, die nach Ansicht des Prüfers in Absprache mit dem Hauptprüfer ein inakzeptables Risiko für den Patienten darstellen würde.
• Vorgeschichte einer lymphoproliferativen Erkrankung
• Vorgeschichte einer akuten Myokardinfektion oder instabiler Angina pectoris
• Vorgeschichte von Schlaganfällen (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke)
• Unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolischer Blutdruck (SBP) oder > 100 mm Hg diastolischer Blutdruck (DBP) trotz optimaler blutdrucksenkender Behandlung
• Vorgeschichte: Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der NYHA (New York Heart Association).
• Thromboembolisches Ereignis innerhalb von 6 Monaten vor Aufnahme
• aktuelle oder frühere langjährige Raucher, definiert durch mehr als 15 Packungsjahre
• Zweiter oder dritter atrioventrikulärer Block
• Aktiver Krebs
• Vorgeschichte von Krebserkrankungen in den 5 Jahren vor der Aufnahme mit folgender Ausnahme:
• -Patienten mit Zervixkarzinom in situ, das reseziert wurde und seit mindestens 3 Jahren keine Anzeichen eines Wiederauftretens oder einer metastatischen Erkrankung aufweist, können an der Studie teilnehmen.
• -Patienten mit Basalzell- oder Plattenepithelkarzinomen der Haut, die vollständig reseziert wurden und seit mindestens 3 Jahren keine Anzeichen eines Wiederauftretens aufweisen, können an der Studie teilnehmen.
• Sie hatten innerhalb der letzten 6 Monate vor dem Screening eine symptomatische Herpes-Zoster-Infektion
• Sie haben in der Vergangenheit wiederkehrende symptomatische Zonen (eine einzelne symptomatische Zone, die mehr als 6 Monate vor der Aufnahme aufgetreten ist, stellt keine Kontraindikation dar)
• Sie haben eine Vorgeschichte von disseminiertem/kompliziertem Herpes Zoster (z. B. multidermatomale Beteiligung, ophthalmischer Zoster, ZNS-Beteiligung oder postherpetische Neuralgie).
• Sie waren innerhalb von 12 Wochen vor der geplanten Aufnahme einem Lebendimpfstoff ausgesetzt oder werden im Verlauf der Studie voraussichtlich einen Lebendimpfstoff benötigen/erhalten (mit Ausnahme der Herpes-Zoster-Impfung, die > 4 Wochen vor der Aufnahme erfolgen muss).
• Sie haben eine aktive oder chronische Virusinfektion durch das Hepatitis-B-Virus (HBV, definiert durch positive aghbs), das Hepatitis-C-Virus (HCV, definiert durch positive PCR) oder das humane Immundefizienzvirus (HIV, definiert durch positive Serologie).
• Patienten unter Vormundschaft (tutelle/curatelle)
• Dem Patienten wird aufgrund einer gerichtlichen oder behördlichen Entscheidung die Freiheit entzogen.
• Teilnahme an einer weiteren Interventionsstudie
• Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff (Baricitinib) oder einen der sonstigen Bestandteile
• Vorgeschichte von Organtransplantationen
• Eine Operation des Ziel-IHCA ist bei Diagnose, die von einem multidisziplinären Tumorboard während des Screening-Prozesses validiert wurde, aus folgendem Grund erforderlich:
• Mann mit HCA, der für eine Leberresektion zugänglich ist (ein Mann, der aufgrund einer multidisziplinären Tumorboard-Bewertung für eine Operation nicht zugänglich ist, könnte eingeschlossen werden)
• Aktivierung des Wnt/B-Catenin-Signalwegs in der Immunhistochemie (diffuse positive Glutaminsynthase und/oder Kerntranslation von B-Catenin) oder Mutationen im Exon 3 von CTNNB1 in der Molekularbiologie (außer bei diesem Tumor gilt als nicht resezierbar) bei der pathologischen Untersuchung
• Anzeichen einer malignen Transformation bei HCC (Verdacht durch multidisziplinäres Tumorboard auf der Grundlage von Bildgebungsmerkmalen oder Ergebnissen der Histologie)
• Alle anderen vom multidisziplinären Tumorboard validierten Gründe