Een fase 2 open-label eenarmige studie met JAK1-remmer voor de behandeling van grote inflammatoire hepatocellulaire adenomen (JAKIH)

Inclusiecriteria:

• Vrouwen (of mannen met inflammatoire HCA die als niet-reseceerbaar worden beschouwd, ongeacht de grootte van de HCA)
• Schriftelijke geïnformeerde toestemming voor deelname aan onderzoek
• Histologisch bewezen hepatocellulair adenoom (bevestigd door een gecentraliseerde beoordeling) met beschikbare FFPE
• Ten minste één HCA van het inflammatoire subtype bevestigd door histologie en immunohistochemie (CRP of SAA immunohistochemie) door een gecentraliseerde beoordeling
• Ten minste één HCA van meer dan 5 cm bij beeldvorming van het inflammatoire subtype (als de HCA van meer dan 5 cm niet dezelfde HCA is die histologisch inflammatoir is gebleken, zou deze HCA dezelfde beeldkenmerken moeten hebben als de HCA met beschikbare histologie) voor vrouwen .
• Gediagnosticeerd tijdens histologie in de afgelopen 5 jaar
• Afwezigheid van zwangerschapswens tijdens behandeling met baricitinib en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten anticonceptie (zonder oestrogeen) gebruiken wanneer ze geslachtsgemeenschap hebben met een mannelijke partner terwijl ze worden behandeld met baricitinib en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. In het geval van orale anticonceptie moeten patiënten deze minimaal één maand vóór aanvang van de behandeling gebruiken. Een vrouw wordt beschouwd als vruchtbaar (WOCBP), d.w.z. vruchtbaar, na de menarche en tot postmenopauzaal, tenzij permanent onvruchtbaar. Permanente sterilisatiemethoden omvatten hysterectomie, bilaterale salpingectomie en bilaterale ovariëctomie. Een postmenopauzale toestand wordt gedefinieerd als geen menstruatie gedurende 12 maanden zonder een alternatieve medische oorzaak.
• Mannen die geslachtsgemeenschap hebben met een vrouwelijke partner moeten anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met baricitinib en gedurende ten minste 4 weken na de laatste dosis van het onderzoeksproduct. Een man wordt na de puberteit als vruchtbaar beschouwd, tenzij hij permanent onvruchtbaar is door bilaterale orchiectomie
• Eerdere infectie met het Varicella zona-virus, bevestigd door serologie of vaccin tegen het Varicella zona-virus, meer dan 4 weken vóór de opname
• Dekking voor ziektekostenverzekering

Uitsluitingscriteria:

• < 18 jaar en > 65 jaar oud
• Zwangerschap of vrouw die borstvoeding geeft
• Doorlopende anticonceptie op basis van oestrogeen bij opname
• Patiënt op AME (medische staatshulp)
• Een huidige of recente (<4 weken vóór opname) klinisch ernstige virale, bacteriële, schimmel- of parasitaire infectie heeft (Opmerking: een recente virale infectie van de bovenste luchtwegen of een ongecompliceerde urineweginfectie mag bijvoorbeeld niet als klinisch ernstig worden beschouwd).
• Zorg voor screening op afwijkingen op het elektrocardiogram (ECG) die, naar de mening van de onderzoeker of de sponsor, klinisch significant zijn en wijzen op een onaanvaardbaar risico voor de deelname van de patiënt aan het onderzoek.
• Trombocytopenie < 100.000/mm3
• Neutropenie < 1200/mm3
• Lymfopénie < 750/mm3
• Bloedarmoede < 9 g/dl
• Gelijktijdig gebruik van immunosuppressiva zoals methotrexaat, azathioprine, mycofenolaat (met uitzondering van corticosteroïden)
• Binnen 12 weken na screening etanercept, infliximab, certolizumab, adalimumab, golimumab of anakinra hebben gekregen; tocilizumab, abatacept, ustekinumab, rituximab, belimumab of enige andere op B-cellen gerichte therapieën (goedgekeurd of in onderzoek) binnen 24 weken na screening; of een andere biologische therapie binnen 4 weken na opname, afhankelijk van wat langer is.
• ASAT > 5 maal de bovenste vouw van de normale waarde of ALAT > 5 maal de bovenste vouw van de normale waarde of totaal bilirubine > bovenste 1,5 maal de normale waarde
• leverfunctiestoornis gedefinieerd door Child Pugh B of C
• Beschikken over bewijs van actieve tuberculose, zoals gedocumenteerd door de medische geschiedenis, klinische symptomen en abnormale röntgenfoto's van de borstkas bij screening, samen met een positieve quantiferon- of T-spottest of een positieve kweek
• Beschikken over bewijs van latente tuberculose (zoals gedocumenteerd door een positieve quantiferon- of T-spot-test, geen klinische symptomen die consistent zijn met actieve tuberculose, en een normale röntgenfoto van de borstkas bij screening, of zoals hieronder beschreven), tenzij de patiënt ten minste vier weken passende behandeling voltooit voorafgaand aan opname en stemt ermee in om de rest van de behandeling tijdens de proef af te ronden.
• Nierfunctiestoornis met geschatte creatinineklaring < 50 ml/min (formule van Cockroft en Gault)
• Als u binnen de 8 weken voorafgaand aan de screening een grote operatie heeft ondergaan of een grote operatie nodig heeft
• een operatie tijdens het onderzoek die naar het oordeel van de onderzoeker in overleg met de hoofdonderzoeker een onaanvaardbaar risico voor de patiënt met zich meebrengt.
• Voorgeschiedenis van lymfoproliferatieve ziekte
• Voorgeschiedenis van acute myocardinfectie of instabiele angina pectoris
• Voorgeschiedenis van een beroerte (inclusief TIA)
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolische bloeddruk (SBP), of > 100 mm Hg diastolische bloeddruk (DBP) ondanks optimale antihypertensieve behandeling
• Voorgeschiedenis NYHA (New York Heart Association) klasse III of IV congestief hartfalen
• Trombo-embolisch voorval binnen 6 maanden vóór opname
• huidige of voormalige langdurige rokers, gedefinieerd als meer dan 15 pakjaren
• Tweede of derde atrioventriculair blok
• Actieve kanker
• Voorgeschiedenis van kanker in de 5 jaar vóór opname, met de volgende uitzondering:
• -Patiënten met in situ baarmoederhalscarcinoom dat is gereseceerd en gedurende ten minste 3 jaar geen bewijs van recidief of gemetastaseerde ziekte heeft, kunnen aan het onderzoek deelnemen.
• -Patiënten met basalecel- of plaveiselepitheelkanker die gedurende ten minste 3 jaar volledig zijn verwijderd zonder enig bewijs van recidief, mogen aan het onderzoek deelnemen.
• U heeft binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening een symptomatische herpes zoster-infectie gehad
• Een voorgeschiedenis heeft van recidiverende symptomatische zona (één enkele symptomatische zona die meer dan 6 maanden vóór de opname is opgetreden, is geen contra-indicatie)
• Als u een voorgeschiedenis heeft van gedissemineerde/gecompliceerde herpes zoster (bijvoorbeeld multidermatomale betrokkenheid, oftalmische zoster, betrokkenheid van het CZS of postherpetische neuralgie).
• Zijn blootgesteld aan een levend vaccin binnen 12 weken voorafgaand aan de geplande inclusie of zullen naar verwachting een levend vaccin nodig hebben/krijgen tijdens het verloop van het onderzoek (met uitzondering van de herpes zoster-vaccinatie die > 4 weken vóór inclusie moet plaatsvinden).
• Als u een actieve of chronische virusinfectie heeft door het hepatitis B-virus (HBV, gedefinieerd door positieve aghbs), het hepatitis C-virus (HCV, gedefinieerd door positieve PCR) of het humaan immunodeficiëntievirus (HIV, gedefinieerd door positieve serologie).
• Patiënten onder voogdij (tutelle/curatelle)
• Patiënt is van zijn vrijheid beroofd op grond van een rechterlijke of administratieve beslissing.
• Deelname aan een ander interventioneel onderzoek
• Overgevoeligheid voor de werkzame stof (baricitinib) of voor één van de hulpstoffen
• Verleden geschiedenis van orgaantransplantatie
• Chirurgie van de doel-IHCA vereist bij de diagnose, gevalideerd door een multidisciplinaire tumorraad tijdens het screeningproces, vanwege de volgende reden:
• Man met HCA toegankelijk voor leverresectie (man niet toegankelijk voor operatie op basis van een multidisciplinaire tumorraadevaluatie kan worden opgenomen)
• Activering van de Wnt/B-catenine-route bij immunohistochemie (diffuse positieve glutaminesynthase en/of nucleaire vertaling van B-catenine) of mutaties in exon 3 van CTNNB1 bij moleculaire biologie (behalve dat deze tumor als niet-reseceerbaar wordt beschouwd) bij de pathologische beoordeling
• Tekenen van kwaadaardige transformatie bij HCC (verdacht door multidisciplinair tumoronderzoek op basis van beeldvormingskenmerken of resultaten van histologie)
• Eventuele andere redenen gevalideerd door de multidisciplinaire tumorraad