Un ensayo de fase 2, abierto, de un solo grupo, del inhibidor de JAK1 para el tratamiento de grandes adenomas hepatocelulares inflamatorios (JAKIH)

Criterios de inclusión:

• Mujeres (u hombres con HCA inflamatorio considerados no resecables cualquiera que sea el tamaño del HCA)
• Consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.
• Adenoma hepatocelular histológicamente probado (confirmado mediante revisión centralizada) con FFPE disponible
• Al menos un HCA de subtipo inflamatorio confirmado en histología e inmunohistoquímica (PCR o inmunohistoquímica SAA) mediante una revisión centralizada
• Al menos un HCA de más de 5 cm en las imágenes del subtipo inflamatorio (si el HCA de más de 5 cm no es el mismo HCA demostrado como inflamatorio en la histología, este HCA debe albergar las mismas características de imagen que el HCA con histología disponible) para mujeres .
• Diagnosticado en histología en los últimos 5 años.
• Ausencia de deseo de embarazo durante el tratamiento con baricitinib y durante al menos 4 semanas después de la última dosis del producto en investigación.
• Las mujeres en edad fértil deben utilizar un método anticonceptivo (sin estrógeno) cuando tengan relaciones sexuales con una pareja masculina mientras estén en tratamiento con baricitinib y durante al menos 4 semanas después de la última dosis del producto en investigación. En caso de utilizar anticonceptivos orales, las pacientes deberán haberlo utilizado durante un mínimo de un mes antes del inicio del tratamiento. Una mujer se considera en edad fértil (WOCBP), es decir, fértil, después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen histerectomía, salpingectomía bilateral y ooforectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa.
• Los hombres que tengan relaciones sexuales con una pareja femenina deben utilizar un método anticonceptivo mientras estén en tratamiento con baricitinib y durante al menos 4 semanas después de la última dosis del producto en investigación. Un hombre se considera fértil después de la pubertad a menos que esté permanentemente estéril mediante orquiectomía bilateral.
• Infección pasada del virus de la varicela zona confirmada por serología o vacuna contra el virus de la varicela zona realizada más de 4 semanas antes de la inclusión
• Cobertura de seguro médico

Criterio de exclusión:

• < 18 años y > 65 años
• Mujer embarazada o lactante
• Anticoncepción continua basada en estrógenos en el momento de la inclusión
• Paciente en AME (ayuda médica estatal)
• Tiene una infección viral, bacteriana, fúngica o parasitaria clínicamente grave actual o reciente (<4 semanas antes de la inclusión) (Nota: por ejemplo, una infección viral reciente del tracto respiratorio superior o una infección no complicada del tracto urinario no debe considerarse clínicamente grave).
• Tener anomalías en el electrocardiograma (ECG) de detección que, en opinión del investigador o del patrocinador, sean clínicamente significativas e indiquen un riesgo inaceptable para la participación del paciente en el estudio.
• Trombocitopenia < 100 000/mm3
• Neutropenia < 1200/mm3
• Linfopenia < 750/mm3
• Anemia < 9 g/dl
• Uso concomitante de tratamientos inmunosupresores como metotrexato, azatioprina, micofenolato (a excepción de corticosteroides)
• Haber recibido etanercept, infliximab, certolizumab, adalimumab, golimumab o anakinra dentro de las 12 semanas posteriores a la evaluación; tocilizumab, abatacept, ustekinumab, rituximab, belimumab o cualquier otra terapia dirigida a células B (aprobada o en investigación) dentro de las 24 semanas posteriores a la selección; o cualquier otra terapia biológica dentro de las 4 semanas posteriores a la inclusión, lo que sea más largo.
• ASAT > 5 veces el pliegue superior de lo normal o ALAT > 5 veces el pliegue superior de lo normal o bilirrubina total > 1,5 veces superior de lo normal
• insuficiencia hepática definida por Child Pugh B o C
• Tener evidencia de tuberculosis activa documentada por el historial médico, los síntomas clínicos y una radiografía de tórax anormal en el momento de la selección junto con una prueba de cuantificación o mancha T positiva o un cultivo positivo.
• Tener evidencia de tuberculosis latente (según lo documentado por una prueba de cuantificación o mancha T positiva, sin síntomas clínicos consistentes con tuberculosis activa y una radiografía de tórax normal en el momento de la selección, o como se describe a continuación) a menos que el paciente complete al menos 4 semanas de tratamiento adecuado. antes de la inclusión y acepta completar el resto del tratamiento durante el ensayo.
• Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina estimado < 50 ml/mn (fórmula de Cockroft y Gault)
• Ha tenido alguna cirugía mayor dentro de las 8 semanas previas a la evaluación o requerirá cirugía mayor.
• cirugía durante el estudio que, en opinión del investigador en consulta con el investigador principal, representaría un riesgo inaceptable para el paciente.
• Historia pasada de enfermedad linfoproliferativa.
• Historia previa de infección aguda del miocardio o angina inestable.
• Antecedentes de accidente cerebrovascular (incluido ataque isquémico transitorio)
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial (PA) sostenida > 150 mm Hg de PA sistólica (PAS) o > 100 mm Hg de PA diastólica (PAD) a pesar del tratamiento antihipertensivo óptimo.
• Antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV de la NYHA (New York Heart Association)
• Evento tromboembólico dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión.
• Fumadores actuales o pasados ​​desde hace mucho tiempo definidos por más de 15 paquetes al año.
• Segundo o tercer bloqueo auriculoventricular
• Cáncer activo
• Historia pasada de cáncer en los 5 años anteriores a la inclusión con la siguiente excepción:
• -Podrán participar en el estudio pacientes con carcinoma cervical in situ que haya sido resecado sin evidencia de recurrencia o enfermedad metastásica durante al menos 3 años.
• -Pueden participar en el estudio pacientes con cánceres de piel de células basales o epiteliales escamosos que hayan sido completamente resecados sin evidencia de recurrencia durante al menos 3 años.
• Haber tenido infección sintomática por herpes zóster dentro de los 6 meses previos a la evaluación.
• Tener antecedentes de zona sintomática recurrente (una sola zona sintomática que haya ocurrido más de 6 meses antes de la inclusión no es una contraindicación)
• Tiene antecedentes de herpes zoster diseminado/complicado (por ejemplo, afectación multidermatomal, zoster oftálmico, afectación del SNC o neuralgia posherpética).
• Haber estado expuesto a una vacuna viva dentro de las 12 semanas anteriores a la inclusión planificada o se espera que necesite/reciba una vacuna viva durante el curso del estudio (con la excepción de la vacunación contra el herpes zoster que debe realizarse > 4 semanas antes de la inclusión).
• Tiene una infección viral activa o crónica por el virus de la hepatitis B (VHB, definido por aghbs positivos), el virus de la hepatitis C (VHC, definido por PCR positivo) o el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, definido por serología positiva).
• Pacientes bajo tutela (tutelle/curatelle)
• Paciente privado de libertad por decisión judicial o administrativa.
• Participación en otro ensayo intervencionista.
• Hipersensibilidad al principio activo (baricitinib) o a alguno de los excipientes
• Historia pasada de trasplante de órganos.
• La cirugía del IHCA objetivo se requiere en el momento del diagnóstico validado por un comité multidisciplinario de tumores durante el proceso de cribado por el siguiente motivo:
• Hombre con HCA accesible para resección hepática (podría incluirse hombre no accesible para cirugía según una evaluación multidisciplinaria de la junta de tumores)
• Activación de la vía Wnt/B-catenina en inmunohistoquímica (glutamina sintasa positiva difusa y/o traducción nuclear de B-catenina) o mutaciones en el exón 3 de CTNNB1 en biología molecular (excepto en este tumor se considera irresecable) en la revisión patológica
• Signos de transformación maligna en el CHC (sospechados por la junta multidisciplinaria de tumores según las características de las imágenes o los resultados de la histología)
• Cualquier otro motivo validado por el comité multidisciplinar de tumores.