Uno studio di fase 2 in aperto a braccio singolo dell'inibitore JAK1 per il trattamento di adenomi epatocellulari infiammatori di grandi dimensioni (JAKIH)

Criterio di inclusione:

• Donne (o uomini con HCA infiammatorio considerato non resecabile qualunque sia la dimensione dell'HCA)
• Consenso informato scritto per la partecipazione allo studio
• Adenoma epatocellulare istologicamente dimostrato (confermato da una revisione centralizzata) con FFPE disponibile
• Almeno un HCA del sottotipo infiammatorio confermato all'istologia e all'immunoistochimica (immunoistochimica CRP o SAA) da una revisione centralizzata
• Almeno un HCA di oltre 5 cm all'imaging del sottotipo infiammatorio (se l'HCA di oltre 5 cm non è lo stesso HCA dimostrato come infiammatorio all'istologia, questo HCA dovrebbe presentare le stesse caratteristiche di imaging dell'HCA con l'istologia disponibile) per le donne .
• Diagnosi istologica negli ultimi 5 anni
• Assenza di desiderio di gravidanza durante il trattamento con baricitinib e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale
• Le donne in età fertile devono avere un metodo contraccettivo (senza estrogeni) quando intraprendono rapporti sessuali con un partner maschile durante il trattamento con baricitinib e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale. In caso di contraccezione orale, le pazienti devono averla utilizzata per almeno un mese prima dell'inizio del trattamento. Una donna è considerata potenzialmente fertile (WOCBP), cioè fertile, dopo il menarca e fino al raggiungimento della post-menopausa, a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente comprendono l'isterectomia, la salpingectomia bilaterale e l'ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi senza una causa medica alternativa.
• Gli uomini che hanno rapporti sessuali con una partner femminile devono avere un contraccettivo durante il trattamento con baricitinib e per almeno 4 settimane dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale Un uomo è considerato fertile dopo la pubertà a meno che non sia permanentemente sterile mediante orchiectomia bilaterale
• Infezione pregressa del virus della varicella zona confermata mediante sierologia o vaccino contro il virus della varicella zona effettuato più di 4 settimane prima dell'inclusione
• Copertura per l'assicurazione medica

Criteri di esclusione:

• < 18 anni e > 65 anni
• Donna in gravidanza o allattamento
• Contraccezione continua a base di estrogeni al momento dell'inclusione
• Paziente in AME (assistenza sanitaria statale)
• Avere un'infezione virale, batterica, fungina o parassitaria attuale o recente (<4 settimane prima dell'inclusione) clinicamente grave (Nota: ad esempio, una recente infezione virale del tratto respiratorio superiore o un'infezione non complicata del tratto urinario non deve essere considerata clinicamente grave).
• Presentare anomalie dell'elettrocardiogramma (ECG) di screening che, a giudizio dello sperimentatore o dello sponsor, sono clinicamente significative e indicano un rischio inaccettabile per la partecipazione del paziente allo studio.
• Trombocitopenia < 100 000/mm3
• Neutropenia < 1200/mm3
• Linfopenia < 750/mm3
• Anemia < 9 g/dl
• Uso concomitante di trattamenti immunosoppressivi come metotrexato, azatioprina, micofenolato (ad eccezione dei corticosteroidi)
• Hanno ricevuto etanercept, infliximab, certolizumab, adalimumab, golimumab o anakinra entro 12 settimane dallo screening; tocilizumab, abatacept, ustekinumab, rituximab, belimumab o qualsiasi altra terapia mirata alle cellule B (approvata o sperimentale) entro 24 settimane dallo screening; o qualsiasi altra terapia biologica entro 4 settimane dall'inclusione, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
• ASAT > 5 volte la piega superiore del normale o ALAT > 5 volte la piega superiore del normale o bilirubina totale > 1,5 volte superiore del normale
• compromissione epatica definita da Child Pugh B o C
• Avere evidenza di tubercolosi attiva documentata da anamnesi, sintomi clinici e radiografia del torace anomala allo screening insieme a quantiferone positivo o test T spot o coltura positiva
• Avere evidenza di tubercolosi latente (come documentato da un test quantiferone o T spot positivo, nessun sintomo clinico compatibile con tubercolosi attiva e una radiografia del torace normale allo screening, o come descritto di seguito) a meno che il paziente non completi almeno 4 settimane di trattamento appropriato prima dell'inclusione e accetta di completare il resto del trattamento durante lo studio.
• Compromissione renale con clearance stimata della creatinina < 50 ml/mn (formula di Cockroft e Gault)
• Hanno subito un intervento chirurgico importante nelle 8 settimane precedenti lo screening o richiederanno un intervento chirurgico importante
• intervento chirurgico durante lo studio che, a giudizio dello sperimentatore in consultazione con il ricercatore principale, rappresenterebbe un rischio inaccettabile per il paziente.
• Storia passata di malattia linfoproliferativa
• Anamnesi passata di infezione miocardica acuta o angina instabile
• Storia passata di ictus (incluso attacco ischemico transitorio)
• Ipertensione non controllata definita come pressione sanguigna sostenuta (PA) > 150 mm Hg pressione sistolica (PAS) o > 100 mm Hg pressione diastolica (PAD) nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
• Anamnesi pregressa Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della NYHA (New York Heart Association).
• Evento tromboembolico entro 6 mesi prima dell'inclusione
• fumatori attuali o passati di lunga data definiti da più di 15 pacchetti all'anno
• Secondo o terzo blocco atrioventricolare
• Cancro attivo
• Storia passata di cancro nei 5 anni prima dell'inclusione con la seguente eccezione:
• -Possono partecipare allo studio pazienti con carcinoma cervicale in situ che è stato resecato senza evidenza di recidiva o malattia metastatica per almeno 3 anni.
• -Possono partecipare allo studio i pazienti con tumori cutanei epiteliali basocellulari o squamosi che sono stati completamente resecati senza evidenza di recidiva per almeno 3 anni.
• Avere avuto un'infezione da herpes zoster sintomatica nei 6 mesi precedenti lo screening
• Avere una storia passata di zona sintomatica ricorrente (una singola zona sintomatica che si è verificata più di 6 mesi prima dell'inclusione non è una controindicazione)
• Avere una storia di herpes zoster disseminato/complicato (ad esempio, coinvolgimento multidermatomerico, zoster oftalmico, coinvolgimento del sistema nervoso centrale o nevralgia post-erpetica).
• - Sono stati esposti a un vaccino vivo entro 12 settimane prima dell'inclusione pianificata o si prevede che necessiteranno/riceveranno un vaccino vivo durante il corso dello studio (ad eccezione della vaccinazione contro l'herpes zoster che deve avvenire > 4 settimane prima dell'inclusione).
• Avere un'infezione virale attiva o cronica da virus dell'epatite B (HBV, definito da aghbs positivi), virus dell'epatite C (HCV, definito da PCR positiva) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV, definito da sierologia positiva).
• Pazienti sotto tutela (tutelle/curatelle)
• Paziente privato della libertà per decisione giudiziaria o amministrativa.
• Partecipazione ad un altro studio interventistico
• Ipersensibilità al principio attivo (baricitinib) o ad uno qualsiasi degli eccipienti
• Storia passata del trapianto di organi
• Intervento chirurgico dell'IHCA target richiesto alla diagnosi convalidata da un comitato multidisciplinare sui tumori durante il processo di screening per il seguente motivo:
• Maschio con HCA accessibile alla resezione epatica (potrebbe essere incluso il maschio non accessibile alla chirurgia sulla base di una valutazione multidisciplinare della commissione tumori)
• Attivazione della via Wnt/B-catenina all'immunoistochimica (glutammina sintasi positiva diffusa e/o traduzione nucleare della B-catenina) o mutazioni nell'esone 3 di CTNNB1 alla biologia molecolare (tranne che in questo tumore è considerato non resecabile) alla revisione patologica
• Segni di trasformazione maligna nell'HCC (sospettato dal comitato multidisciplinare dei tumori sulla base delle caratteristiche dell'imaging o dei risultati dell'istologia)
• Qualsiasi altro motivo convalidato dal comitato multidisciplinare sui tumori