Um ensaio aberto de fase 2 de braço único do inibidor de JAK1 para o tratamento de grandes adenomas hepatocelulares inflamatórios (JAKIH)

Critério de inclusão:

• Mulheres (ou homens com ACS inflamatório considerado não ressecável, qualquer que seja o tamanho do ACS)
• Consentimento informado por escrito para participação no estudo
• Adenoma hepatocelular comprovado histologicamente (confirmado por uma revisão centralizada) com FFPE disponível
• Pelo menos um HCA de subtipo inflamatório confirmado na histologia e imuno-histoquímica (Imuno-histoquímica CRP ou SAA) por uma revisão centralizada
• Pelo menos um HCA de mais de 5 cm na imagem do subtipo inflamatório (se o HCA de mais de 5 cm não for o mesmo HCA comprovado como inflamatório na histologia, este HCA deve abrigar as mesmas características de imagem que o HCA com histologia disponível) para mulheres .
• Diagnosticado na histologia nos últimos 5 anos
• Ausência de desejo de engravidar durante o tratamento com baricitinibe e por pelo menos 4 semanas após a última dose do produto sob investigação
• Mulheres com potencial para engravidar devem usar contracepção (sem estrogênio) quando tiverem relações sexuais com um parceiro masculino durante o tratamento com baricitinibe e por pelo menos 4 semanas após a última dose do produto sob investigação. No caso de contracepção oral, as pacientes deveriam utilizá-la há pelo menos um mês antes do início do tratamento. Uma mulher é considerada com potencial para engravidar (WOCBP), ou seja, fértil, após a menarca e até atingir a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses sem uma causa médica alternativa.
• Os homens, quando tiverem relações sexuais com uma parceira, devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento com baricitinibe e por pelo menos 4 semanas após a última dose do produto sob investigação. Um homem é considerado fértil após a puberdade, a menos que seja permanentemente estéril por orquiectomia bilateral.
• Infecção anterior do vírus Varicella zona confirmada por sorologia ou vacina contra o vírus Varicella zona realizada mais de 4 semanas antes da inclusão
• Cobertura para seguro médico

Critério de exclusão:

• < 18 anos e > 65 anos
• Mulher grávida ou amamentando
• Contracepção contínua à base de estrogênio na inclusão
• Paciente em AME (assistência médica estadual)
• Ter uma infecção viral, bacteriana, fúngica ou parasitária clinicamente grave atual ou recente (<4 semanas antes da inclusão) (Nota: por exemplo, uma infecção viral recente do trato respiratório superior ou uma infecção não complicada do trato urinário não deve ser considerada clinicamente grave).
• Apresentar anormalidades no eletrocardiograma (ECG) de triagem que, na opinião do investigador ou do patrocinador, são clinicamente significativas e indicam um risco inaceitável para a participação do paciente no estudo.
• Trombocitopenia < 100.000/mm3
• Neutropenia < 1200/mm3
• Linfopenia < 750/mm3
• Anemia < 9 g/dl
• Uso concomitante de tratamento imunossupressor, como metotrexato, azatioprina, micofenolato (com exceção do corticosteroide)
• Receberam etanercepte, infliximabe, certolizumabe, adalimumabe, golimumabe ou anakinra dentro de 12 semanas após a triagem; tocilizumabe, abatacept, ustekinumabe, rituximabe, belimumabe ou qualquer outra terapia direcionada a células B (aprovada ou experimental) dentro de 24 semanas após a triagem; ou qualquer outra terapia biológica dentro de 4 semanas após a inclusão, o que for mais longo.
• ASAT > 5 vezes a dobra superior do normal ou ALAT > 5 vezes a dobra superior do normal ou bilirrubina total > 1,5 vezes superior ao normal
• insuficiência hepática definida por Child Pugh B ou C
• Ter evidência de tuberculose ativa, conforme documentado pelo histórico médico, sintomas clínicos e radiografia de tórax anormal na triagem, juntamente com quantiferon positivo ou teste T spot ou cultura positiva
• Ter evidência de TB latente (conforme documentado por um quantiferon positivo ou teste de mancha T, sem sintomas clínicos consistentes com TB ativa e uma radiografia de tórax normal na triagem ou conforme descrito abaixo), a menos que o paciente complete pelo menos 4 semanas de tratamento apropriado antes da inclusão e concorda em completar o restante do tratamento durante o estudo.
• Insuficiência renal com depuração de creatinina estimada < 50 ml/mn (fórmula de Cockroft e Gault)
• Tiveram alguma cirurgia de grande porte nas 8 semanas anteriores à triagem ou necessitarão de grande
• cirurgia durante o estudo que, na opinião do investigador em consulta com o investigador principal, representaria um risco inaceitável para o paciente.
• História pregressa de doença linfoproliferativa
• História pregressa de infecção miocárdica aguda ou angina instável
• História pregressa de acidente vascular cerebral (incluindo ataque isquêmico transitório)
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial (PA) sustentada > 150 mm Hg de PA sistólica (PAS) ou > 100 mm Hg de PA diastólica (PAD), apesar do tratamento anti-hipertensivo ideal
• História pregressa de insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV da NYHA (New York Heart Association)
• Evento tromboembólico nos 6 meses anteriores à inclusão
• fumantes atuais ou anteriores de longa data definidos por mais de 15 anos-maço
• Segundo ou terceiro bloqueio atrioventricular
• Câncer ativo
• História pregressa de câncer nos 5 anos anteriores à inclusão, com a seguinte exceção:
• -Pacientes com carcinoma cervical in situ que foi ressecado sem evidência de recorrência ou doença metastática por pelo menos 3 anos podem participar do estudo.
• -Pacientes com câncer de pele basocelular ou epitelial escamoso que foram completamente ressecados sem evidência de recorrência por pelo menos 3 anos podem participar do estudo.
• Teve infecção sintomática por herpes zoster nos 6 meses anteriores ao rastreio
• Ter história pregressa de zona sintomática recorrente (uma única zona sintomática que ocorreu há mais de 6 meses antes da inclusão não é uma contraindicação)
• Ter histórico de herpes zoster disseminado/complicado (por exemplo, envolvimento multidermatomal, zoster oftálmico, envolvimento do SNC ou neuralgia pós-herpética).
• Foram expostos a uma vacina viva dentro de 12 semanas antes da inclusão planejada ou espera-se que necessitem/recebam uma vacina viva durante o curso do estudo (com exceção da vacinação contra herpes zoster que deve ocorrer > 4 semanas antes da inclusão).
• Ter infecção viral ativa ou crônica pelo vírus da hepatite B (HBV, definido por aghbs positivo), vírus da hepatite C (HCV, definido por PCR positivo) ou vírus da imunodeficiência humana (HIV, definido por sorologia positiva).
• Pacientes sob tutela (tutela/curatela)
• Paciente privado de liberdade por decisão judicial ou administrativa.
• Participação em outro ensaio intervencionista
• Hipersensibilidade à substância ativa (baricitinib) ou a qualquer um dos excipientes
• História pregressa de transplante de órgãos
• Cirurgia do IHCA alvo necessária no diagnóstico validado por um conselho multidisciplinar de tumores durante o processo de triagem pelo seguinte motivo:
• Homem com HCA acessível à ressecção hepática (homens não acessíveis à cirurgia com base em uma avaliação multidisciplinar do conselho tumoral poderiam ser incluídos)
• Ativação da via Wnt/B-catenina na imunohistoquímica (glutamina sintase difusa positiva e/ou tradução nuclear da B-catenina) ou mutações no éxon 3 de CTNNB1 na biologia molecular (exceto neste tumor que é considerado irressecável) na revisão patológica
• Sinais de transformação maligna no CHC (suspeita por exame tumoral multidisciplinar com base em características de imagem ou resultados histológicos)
• Quaisquer outras razões validadas pelo conselho multidisciplinar de tumores