Phase-1-Studie zur Bewertung der Sicherheit und Verträglichkeit von intravenös verabreichtem PYC-003

Einschlusskriterien (Teil A):

• Nach Ermessen des PI oder seines Beauftragten, bei gutem Allgemeinzustand, ohne nennenswerte Krankengeschichte und ohne klinisch signifikante Anomalien bei der körperlichen Untersuchung beim Screening und/oder vor der ersten Verabreichung von IP
• BMI zwischen ≥ 18,0 und ≤ 32,0 kg/m2 und Gewicht ≥ 50 kg
• Nichtraucher und darf innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening keine Tabakprodukte konsumiert haben.
• Klinische Laborwerte innerhalb des vom Testlabor angegebenen Normalbereichs, sofern sie vom PI oder Beauftragten nicht als klinisch signifikant erachtet werden
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 90 ml/min/1,73 m2.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, vom Beginn des Screenings bis zum Abschluss der Studie eine akzeptable, hochwirksame Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden.
• Männer müssen chirurgisch steril sein oder, wenn sie sexuelle Beziehungen mit einem WOCBP pflegen, zustimmen, vom Beginn des Screenings bis zum Abschluss der Studie eine akzeptable, hochwirksame Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden
• Frauen müssen zustimmen, von der ersten IP-Verabreichung bis zum Abschluss der Studie keine Eizellen zu spenden
• Männer müssen zustimmen, ab der ersten Verabreichung von IP bis zum Abschluss der Studie kein Sperma zu spenden
• Fähig und bereit, an den notwendigen Besuchen am Studienort teilzunehmen
• Kann und willens sein, nach Erläuterung der Art der Studie und vor Beginn etwaiger Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben

Einschlusskriterien (Teil B):

• Männer oder Frauen im Alter von 18 bis 55 Jahren (einschließlich) zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung.
• Nach Ermessen des PI oder seines Beauftragten, bei gutem Allgemeinzustand, ohne nennenswerte Krankengeschichte und ohne klinisch signifikante Anomalien bei der körperlichen Untersuchung beim Screening.
• BMI zwischen ≥ 18,0 und ≤ 32,0 kg/m2 und Gewicht ≥ 50 kg.
• Fähig und bereit, an den notwendigen Besuchen am Studienort teilzunehmen.
• Kann und willens sein, nach Erläuterung der Art der Studie und vor Beginn etwaiger Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Einschlusskriterien (Teil C):

• Zum Zeitpunkt der Einwilligung nach Aufklärung im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren.

• ADPKD-Diagnose basierend auf den Diagnosekriterien von Ravine Pei (Pei et al. 2009):

  1. Vorhandensein von ≥ 3 (einseitigen oder beidseitigen) Nierenzysten bei Teilnehmern im Alter von ≤ 39 Jahren.
  2. Vorhandensein von ≥ 2 Nierenzysten in jeder Niere bei Teilnehmern im Alter von 40 bis 55 Jahren (einschließlich).
• ADPKD-Diagnose, bestätigt durch das Vorhandensein genetischer Mutationen im Zusammenhang mit ADPKD (gemäß Genotypisierung durch ein von der National Association of Testing Authorities [NATA] akkreditiertes oder gleichwertiges Diagnoselabor), einschließlich, aber nicht beschränkt auf das Vorhandensein einer PKD1-Mutation.

Hinweis: Wenn die Genotypisierung nicht in der Krankengeschichte eines Teilnehmers enthalten ist, kann die Genotypisierung beim Screening abgeschlossen werden.

• Klasse 1C, 1D oder 1E gemäß Mayo Imaging Classification System for Predicting Kidney Outcomes in ADPKD (Irazabal et al. 2015) (basierend auf einer vorherigen Magnetresonanztomographie (MRT) oder Computertomographie (CT)-Untersuchung, die > 6 Monate vor dem Screening durchgeführt wurde, oder MRT, die während des Screenings erstellt wurde).
• BMI zwischen ≥ 18,0 und ≤ 32,0 kg/m2 und Gewicht ≥ 50 kg.
• Nichtraucher und darf innerhalb von 2 Monaten vor dem Screening keine Tabakprodukte konsumiert haben.
• Geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) ≥ 30 und < 90 ml/min/1,73 m2

• Hämatologie- und Serumchemie-Ergebnisse beim Screening, die die folgenden Kriterien erfüllen:

  1. Thrombozyten > 150 × 109/L.
  2. Gesamtzahl der weißen Blutkörperchen > 3,0 × 109/l.
  3. Absolute Neutrophilenzahl > 1,5 × 109/L.
  4. Hämoglobin > 12 g/dl bei Frauen und > 13,5 g/dl bei Männern.
  5. Gesamt- und direktes Bilirubin < 1,5 × ULN, es sei denn, erhöhtes Bilirubin steht im Zusammenhang mit einer bekannten gutartigen Erkrankung (z. B. Gilbert-Syndrom).
  6. Alaninaminotransferase (ALT) < 1,5 × ULN.
  7. Aspartataminotransferase (AST) < 1,5 × ULN.
  8. Alkalische Phosphatase (ALP) < 1,5 × ULN.
  9. Gamma-Glutamyltransferase < 2 × ULN. Hinweis: Screening-Labortests können nach Ermessen des PI oder seines Beauftragten einmal wiederholt werden, um außerhalb des Bereichs liegende (ausschließende) Ergebnisse zu bestätigen.
• WOCBP (siehe Definition in Abschnitt 5.3) muss zustimmen, vom Beginn des Screenings bis zum Abschluss der Studie eine akzeptable, hochwirksame Verhütungsmethode mit doppelter Barriere anzuwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind in Abschnitt 5.4.4.1 definiert.

Hinweis: Frauen mit gleichgeschlechtlichen Partnern (Verzicht auf Penis-Vaginal-Verkehr) oder die auf heterosexuellen Verkehr verzichten, sind nicht verpflichtet, Verhütungsmittel anzuwenden, wenn dies ihr bevorzugter und üblicher Lebensstil ist.

• Männer müssen chirurgisch steril sein (mindestens 6 Monate vor der ersten IP-Verabreichung einer Vasektomie unterzogen) oder, wenn sie sexuelle Beziehungen mit einem WOCBP haben, müssen zu Beginn des Screenings der Anwendung einer akzeptablen, hochwirksamen Doppelbarriere-Methode zur Empfängnisverhütung zustimmen bis zum Studienabschluss. Akzeptable Verhütungsmethoden sind in Abschnitt 5.4.4.1 definiert.
• Frauen müssen zustimmen, von der ersten IP-Verabreichung bis zum Abschluss der Studie keine Eizellen zu spenden.
• Männer müssen zustimmen, ab der ersten Verabreichung von IP bis zum Abschluss der Studie kein Sperma zu spenden.
• Fähig und bereit, an den notwendigen Besuchen am Studienort teilzunehmen.
• Kann und willens sein, nach Erläuterung der Art der Studie und vor Beginn etwaiger Studienverfahren eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

Ausschlusskriterien (Teil A):

• Frauen, die schwanger sind, stillen oder im Verlauf der Studie schwanger werden möchten
• Grundlegende physische oder psychische Erkrankung, die nach Ansicht des PI oder Beauftragten es unwahrscheinlich machen würde, dass der Teilnehmer das Protokoll einhält oder die Studie gemäß Protokoll abschließt
• Hat nur eine Niere oder hat eine Nierentransplantation erhalten
• Blutspende oder erheblicher Blutverlust (> 500 ml) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung von IP
• Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von IP
• Fieber (Körpertemperatur >38 °C) oder symptomatische virale oder bakterielle Infektion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening
• Infektionen, die eine parenterale Antibiotikagabe innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening erfordern
• Positiver Test auf Hepatitis-C-Antikörper (HCV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), HIV-Antikörper.
• Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Infektion (z. B. Meningitis).
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP.
• Schlechter venöser Zugang.
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Empfindlichkeit gegenüber dem IP oder seinen Bestandteilen.
• Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, der vor mehr als 2 Jahren entfernt wurde, und zervikaler intraepithelialer Neoplasie, die mehr als 5 Jahre vor dem Screening erfolgreich geheilt wurde.
• Abnormale EKG-Befunde beim Screening, die vom PI oder Beauftragten als klinisch bedeutsam erachtet werden.
• Anamnese oder Vorliegen einer Erkrankung, die mit einer erheblichen Immunsuppression einhergeht
• Exposition gegenüber Medikamenten, die eine signifikante Immunsuppression verursachen (einschließlich experimenteller Therapien im Rahmen einer klinischen Studie) innerhalb von 4 Monaten oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening.
• ALP, AST und ALT > 1,5 × ULN beim Screening. Hinweis: Wiederholte Tests (d. h. 1 Wiederholung pro Parameter) beim Screening sind für außerhalb des Bereichs liegende Werte nach Genehmigung durch den PI oder Beauftragten zulässig.
• Vorgeschichte grenzwertiger bis niedriger Magnesium- und Kaliumspiegel im Blut und/oder Screening der Magnesium- und Kaliumspiegel im Blut im unteren Quartil des Normalbereichs.

Hinweis: Wiederholte Tests (d. h. 1 Wiederholung pro Parameter) beim Screening sind für außerhalb des Bereichs liegende Werte nach Genehmigung durch den PI oder einen zulässigen Bevollmächtigten zulässig.

• Aktive Infektion der Harnwege (z. B. Niere, Blase).
• Positives toxikologisches Screening-Panel (Urintest einschließlich qualitativer Identifizierung von Barbituraten, Tetrahydrocannabinol [THC], Amphetaminen, Benzodiazepinen, Opiaten und Kokain) oder Alkohol-Atemtest.
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit oder Vorgeschichte von freizeitlichem IV-Drogenkonsum in den letzten 5 Jahren (durch Selbsterklärung).
• Regelmäßiger Alkoholkonsum, definiert als > 10 Standardgetränke pro Woche (wobei 1 Standardgetränk = 360 ml Bier, 45 ml 40 %ige Spirituose oder ein 150 ml Glas Wein) oder > 4 Standardgetränke an einem einzelnen Tag.
• Nicht bereit, 48 Stunden vor der Aufnahme in das Studienzentrum und 48 Stunden vor etwaigen Nachuntersuchungen auf Alkohol zu verzichten.
• Verwendung eines medizinischen Prüfgeräts oder Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung von IP.
• Verwendung (oder voraussichtliche Verwendung) von verschreibungspflichtigen Medikamenten (außer hormonellen Verhütungsmitteln; orale Kontrazeptiva, langwirksamen implantierbaren Hormonen, injizierbaren Hormonen, einem Vaginalring oder einem Intrauterinpessar [IUP]), rezeptfreien Medikamenten und pflanzlichen Heilmitteln , Nahrungsergänzungsmittel oder Vitamine) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung von IP und im Verlauf der Studie ohne vorherige Zustimmung des PI und MM.

Hinweis: Paracetamol (d. h. 1 bis 2 therapeutische Dosen pro Woche [wobei 1 therapeutische Dosis als 1000 mg pro 24 Stunden definiert ist]) kann nach Ermessen des Studienleiters und ohne vorherige Rücksprache mit dem Studienleiter bei geringfügigen Beschwerden während der Studie eingesetzt werden MM.

• Nicht bereit, 48 Stunden vor der Aufnahme in das Studienzentrum und 48 Stunden vor etwaigen Nachuntersuchungen auf anstrengende Übungen (einschließlich Gewichtheben) zu verzichten.
• Alles, was nach Ansicht des PI die Sicherheit des Teilnehmers gefährden, die vollständige Teilnahme an der Studie verhindern oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würde.

Ausschlusskriterien (Teil B):

• Frauen, die schwanger sind oder im Verlauf der Studie schwanger werden möchten.
• Grundlegende physische oder psychische Erkrankung, die nach Ansicht des PI oder Beauftragten es unwahrscheinlich machen würde, dass der Teilnehmer das Protokoll einhält oder die Studie gemäß Protokoll abschließt.
• Hat nur eine Niere oder hat eine Nierentransplantation erhalten.
• Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, der vor mehr als 2 Jahren entfernt wurde, und zervikaler intraepithelialer Neoplasie, die mehr als 5 Jahre vor dem Screening erfolgreich geheilt wurde.
• Alles, was nach Ansicht des PI die Sicherheit des Teilnehmers gefährden, die vollständige Teilnahme an der Studie verhindern oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würde.

Ausschlusskriterien (Teil C):

• Frauen, die schwanger sind, stillen oder im Verlauf der Studie schwanger werden möchten.
• Vorhandensein potenziell verwirrender genetischer Mutationen (laut Genotypisierung durch ein von der NATA akkreditiertes oder gleichwertiges Diagnoselabor), einschließlich, aber nicht beschränkt auf, das Vorhandensein von PKD2-, HFN1B-, GANAB-, IFT140- und/oder DNAJB 11-Mutationen.

Hinweis: Wenn die Genotypisierung nicht in der Krankengeschichte eines Teilnehmers enthalten ist, kann die Genotypisierung beim Screening abgeschlossen werden.

• Verabreichung von Tolvaptan und/oder Metformin innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung von IP.
• Grundlegende physische oder psychische Erkrankung, die nach Ansicht des PI oder Beauftragten es unwahrscheinlich machen würde, dass der Teilnehmer das Protokoll einhält oder die Studie gemäß Protokoll abschließt.
• Jede andere renale oder systemische Pathologie als ADPKD oder jede andere Erkrankung oder vorherige Therapie, die nach Ansicht des PI oder des Beauftragten den Teilnehmer für diese Studie ungeeignet machen würde.
• Hat nur 1 Niere oder es handelt sich um eine Nierentransplantation.
• Blutspende oder erheblicher Blutverlust (> 500 ml) innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Verabreichung von IP.
• Plasmaspende innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Verabreichung von IP.
• Sie haben zuvor eine Zelltherapie, Gentherapie oder RNA-Therapie gegen eine Nierenerkrankung erhalten.
• Fieber (Körpertemperatur >38 °C) oder symptomatische virale oder bakterielle Infektion innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening.
• Infektionen, die eine parenterale Antibiotikagabe innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening erfordern.
• Positiver Test auf Hepatitis-C-Antikörper (HCV), Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg), HIV-Antikörper.
• Vorgeschichte einer lebensbedrohlichen Infektion (z. B. Meningitis).
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP.
• Schlechter venöser Zugang.
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen oder Empfindlichkeit gegenüber dem IP oder seinen Bestandteilen.
• Vorgeschichte von bösartigen Erkrankungen, mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, der vor mehr als 2 Jahren entfernt wurde, und zervikaler intraepithelialer Neoplasie, die mehr als 5 Jahre vor dem Screening erfolgreich geheilt wurde.
• Abnormale EKG-Befunde beim Screening, die vom PI oder Beauftragten als klinisch bedeutsam erachtet werden.
• Abnormale Vitalzeichenbefunde beim Screening, die vom PI oder Beauftragten als klinisch bedeutsam erachtet werden.

Hinweis: Ein hypertensiver Teilnehmer ist teilnahmeberechtigt, wenn er ≥ 28 Tage vor der ersten IP-Verabreichung eine stabile blutdrucksenkende Therapie erhält und der Blutdruck vor der ersten IP-Verabreichung ausreichend kontrolliert ist (nach Ermessen des PI).

• Anamnese oder Vorliegen einer Erkrankung, die mit einer erheblichen Immunsuppression einhergeht.
• Exposition gegenüber Medikamenten, die eine signifikante Immunsuppression verursachen (einschließlich experimenteller Therapien im Rahmen einer klinischen Studie) innerhalb von 4 Monaten oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Screening.
• Vorgeschichte grenzwertiger bis niedriger Magnesium- und Kaliumspiegel im Blut und/oder Screening der Magnesium- und Kaliumspiegel im Blut im unteren Quartil des Normalbereichs.

Hinweis: Wiederholte Tests (d. h. 1 Wiederholung pro Parameter) beim Screening sind für außerhalb des Bereichs liegende Werte nach Genehmigung durch den PI oder Beauftragten zulässig.

• Proteinurie > 500 Milligramm pro 24 Stunden.
• Hämaturie, Proteinurie und/oder Harnanomalien beim Screening, die vom PI oder seinem Beauftragten als mittelschwer oder höher eingestuft werden.
• Nierenkomplikationen (z. B. Zystenruptur oder Zysteninfektionen) innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Verabreichung von IP.
• Aktive Infektion der Harnwege (z. B. Niere, Blase).
• Positives toxikologisches Screening-Panel (Urintest einschließlich qualitativer Identifizierung von Barbituraten, THC, Amphetaminen, Benzodiazepinen, Opiaten und Kokain) oder Alkohol-Atemtest.
• Vorgeschichte von Drogenmissbrauch oder -abhängigkeit oder Vorgeschichte von freizeitlichem IV-Drogenkonsum in den letzten 5 Jahren (durch Selbsterklärung).
• Regelmäßiger Alkoholkonsum ist definiert als > 10 Standardgetränke pro Woche (wobei 1 Standardgetränk = 360 ml Bier, 45 ml 40 %ige Spirituose oder ein 150 ml Glas Wein) oder > 4 Standardgetränke an einem einzelnen Tag.
• Nicht bereit, 48 Stunden vor der Aufnahme in das Studienzentrum und 48 Stunden vor etwaigen Nachuntersuchungen auf Alkohol zu verzichten.
• Verwendung eines medizinischen Prüfgeräts oder Prüfpräparats innerhalb von 30 Tagen oder 5 Halbwertszeiten des Prüfpräparats (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Verabreichung von IP.
• Nicht bereit, 48 Stunden vor der Aufnahme in das Studienzentrum und 48 Stunden vor etwaigen Nachuntersuchungen auf anstrengende Übungen (einschließlich Gewichtheben) zu verzichten.
• Alles, was nach Ansicht des PI die Sicherheit des Teilnehmers gefährden, die vollständige Teilnahme an der Studie verhindern oder die Interpretation der Studiendaten beeinträchtigen würde.