Studio di fase 1 per valutare la sicurezza e la tollerabilità del PYC-003 somministrato per via endovenosa

Criteri di inclusione (Parte A):

• A discrezione del PI o del designato, in buona salute generale, senza storia medica significativa e senza anomalie clinicamente significative all'esame fisico allo screening e/o prima della prima somministrazione di IP
• BMI tra ≥ 18,0 e ≤ 32,0 kg/m2 e peso ≥ 50 kg
• Non fumatore e non deve aver utilizzato prodotti del tabacco nei 2 mesi precedenti lo screening.
• Valori clinici di laboratorio entro l'intervallo normale specificato dal laboratorio di analisi, a meno che non siano ritenuti clinicamente significativi dal PI o dal designato
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 90 mL/min/1,73 m2.
• Le donne in età fertile (WOCBP) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera accettabile, altamente efficace dall'inizio dello screening fino al completamento dello studio.
• I maschi devono essere chirurgicamente sterili o, se impegnati in rapporti sessuali con una WOCBP, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera accettabile, altamente efficace dall'inizio dello screening fino al completamento dello studio
• Le donne devono accettare di non donare ovuli dalla prima somministrazione di IP fino al completamento dello studio
• I maschi devono accettare di non donare sperma dalla prima somministrazione di IP fino al completamento dello studio
• In grado e disposto a partecipare alle visite necessarie al sito di studio
• In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio

Criteri di inclusione (Parte B):

• Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi) al momento del consenso informato.
• A discrezione del PI o del designato, in buona salute generale, senza storia medica significativa e senza anomalie clinicamente significative all'esame fisico allo screening.
• BMI compreso tra ≥ 18,0 e ≤ 32,0 kg/m2 e peso ≥ 50 kg.
• In grado e disposto a partecipare alle visite necessarie al sito di studio.
• In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.

Criteri di inclusione (Parte C):

• Di età compresa tra 18 e 55 anni (inclusi) al momento del consenso informato.

• Diagnosi di ADPKD basata sui criteri diagnostici di Ravine Pei (Pei et al. 2009):

  1. Presenza di ≥ 3 cisti renali (unilaterali o bilaterali) per partecipanti di età ≤ 39 anni.
  2. Presenza di ≥ 2 cisti renali in ciascun rene per i partecipanti di età compresa tra 40 e 55 anni (inclusi).
• Diagnosi di ADPKD confermata dalla presenza di mutazioni genetiche associate all'ADPKD (secondo la genotipizzazione effettuata da un laboratorio diagnostico accreditato o equivalente dalla National Association of Testing Authorities [NATA]), inclusa, ma non limitata a, la presenza della mutazione PKD1.

Nota: laddove la genotipizzazione non sia inclusa nell'anamnesi di un partecipante, la genotipizzazione può essere completata durante lo screening.

• Classe 1C, 1D o 1E secondo il Mayo Imaging Classification System for Predict Kidney Outcomes in ADPKD (Irazabal et al. 2015) (basato su precedenti scansioni di risonanza magnetica [MRI] o tomografia computerizzata [CT] ottenute > 6 mesi prima dello screening, o MRI ottenuta durante lo screening).
• BMI compreso tra ≥ 18,0 e ≤ 32,0 kg/m2 e peso ≥ 50 kg.
• Non fumatore e non deve aver utilizzato prodotti del tabacco nei 2 mesi precedenti lo screening.
• Velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 e < 90 mL/min/1,73 m2

• Risultati ematologici e chimici del siero allo screening che soddisfano i seguenti criteri:

  1. Piastrine > 150 × 109/L.
  2. Conta totale dei globuli bianchi > 3,0 × 109/L.
  3. Conta assoluta dei neutrofili > 1,5 × 109/L.
  4. Emoglobina > 12 g/dL per le donne e > 13,5 g/dL per gli uomini.
  5. Bilirubina totale e diretta < 1,5 × ULN, a meno che una bilirubina elevata non sia associata a una condizione benigna nota (p. es., la sindrome di Gilbert).
  6. Alanina aminotransferasi (ALT) < 1,5 × ULN.
  7. Aspartato aminotransferasi (AST) < 1,5 × ULN.
  8. Fosfatasi alcalina (ALP) < 1,5 × ULN.
  9. Gamma-glutamil transferasi < 2 × ULN. Nota: i test di laboratorio di screening possono essere ripetuti una volta a discrezione del PI o della persona designata per confermare risultati fuori intervallo (di esclusione).
• Le WOCBP (vedere la definizione nella Sezione 5.3) devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera accettabile, altamente efficace dall'inizio dello screening fino al completamento dello studio. I metodi contraccettivi accettabili sono definiti nella Sezione 5.4.4.1.

Nota: le donne con partner dello stesso sesso (astinenza dai rapporti pene-vaginali) o che si astengono dai rapporti eterosessuali non sono tenute a usare la contraccezione quando questo è il loro stile di vita preferito e abituale.

• I maschi devono essere chirurgicamente sterili (vasectomizzati per almeno 6 mesi prima della prima somministrazione di IP) o, se impegnati in rapporti sessuali con una WOCBP, devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera accettabile, altamente efficace, dall'inizio dello screening fino al completamento degli studi. I metodi contraccettivi accettabili sono definiti nella Sezione 5.4.4.1.
• Le donne devono accettare di non donare ovuli dalla prima somministrazione di IP fino al completamento dello studio.
• I maschi devono accettare di non donare sperma dalla prima somministrazione di IP fino al completamento dello studio.
• In grado e disposto a partecipare alle visite necessarie al sito di studio.
• In grado e disposto a fornire il consenso informato scritto dopo che la natura dello studio è stata spiegata e prima dell'inizio di qualsiasi procedura di studio.

Criteri di esclusione (Parte A):

• Donne in gravidanza, in allattamento o che pianificano una gravidanza durante il corso dello studio
• Condizione medica fisica o psicologica sottostante che, a giudizio del PI o del designato, renderebbe improbabile che il partecipante rispetti il ​​protocollo o completi lo studio secondo il protocollo
• Ha solo 1 rene o ha ricevuto un trapianto di rene
• Donazione di sangue o perdita di sangue significativa (> 500 ml) entro 30 giorni prima della prima somministrazione di IP
• Donazione di plasma entro 7 giorni precedenti la prima somministrazione di IP
• Febbre (temperatura corporea >38°C) o infezione virale o batterica sintomatica nelle 2 settimane precedenti lo screening
• Infezioni che richiedono antibiotici parenterali nei 6 mesi precedenti lo screening
• Test positivo per l'anticorpo dell'epatite C (HCV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo dell'HIV.
• Storia di infezioni potenzialmente letali (ad esempio, meningite).
• Vaccinazione con un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima somministrazione di IP.
• Scarso accesso venoso.
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o sensibilità all'IP o ai suoi costituenti.
• Anamnesi di tumore maligno, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, asportato più di 2 anni fa e della neoplasia intraepiteliale cervicale curata con successo più di 5 anni prima dello screening.
• Risultati ECG anormali allo screening considerati clinicamente significativi dal PI o dal designato.
• Storia o presenza di una condizione associata a significativa immunosoppressione
• Esposizione a qualsiasi farmaco che causa un'immunosoppressione significativa (comprese le terapie sperimentali come parte di uno studio clinico) entro 4 mesi o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo), prima dello screening.
• ALP, AST e ALT >1,5 × ULN allo screening. Nota: la ripetizione del test (ovvero 1 ripetizione per parametro) allo screening è accettabile per valori fuori range previa approvazione da parte del PI o della persona designata.
• Anamnesi di livelli di magnesio e potassio nel sangue borderline o bassi e/o screening dei livelli di magnesio e potassio nel sangue entro il quartile inferiore dell'intervallo normale.

Nota: la ripetizione del test (ovvero 1 ripetizione per parametro) allo screening è accettabile per valori fuori range previa approvazione consentita da parte del PI o della persona designata.

• Infezione attiva delle vie urinarie (cioè reni, vescica).
• Pannello di screening tossicologico positivo (test delle urine inclusa l'identificazione qualitativa di barbiturici, tetraidrocannabinolo [THC], anfetamine, benzodiazepine, oppiacei e cocaina) o test del respiro con alcol.
• Storia di abuso o dipendenza da sostanze o storia di uso ricreativo di droghe per via endovenosa negli ultimi 5 anni (tramite autodichiarazione).
• Consumo regolare di alcol, definito come > 10 drink standard a settimana (dove 1 drink standard = 360 ml di birra, 45 ml di superalcolico al 40% o un bicchiere di vino da 150 ml) o > 4 drink standard in un singolo giorno.
• Riluttanza ad astenersi dall'alcol per 48 ore prima dell'ammissione al sito di studio e per 48 ore prima di qualsiasi visita di follow-up.
• Utilizzo di qualsiasi dispositivo medico sperimentale o farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione di IP.
• Uso (o uso anticipato di) farmaci soggetti a prescrizione (diversi dalla contraccezione ormonale, pillole contraccettive orali, ormoni impiantabili a lunga durata d'azione, ormoni iniettabili, un anello vaginale o un dispositivo intrauterino [IUD]), farmaci da banco, rimedi erboristici , integratori o vitamine) entro 30 giorni prima della prima somministrazione di IP e durante il corso dello studio senza previa approvazione del PI e MM.

Nota: il paracetamolo (ovvero da 1 a 2 dosi terapeutiche a settimana [dove 1 dose terapeutica è definita come 1.000 mg in 24 ore]) può essere utilizzato per disturbi minori durante lo studio, a discrezione del PI, senza previa consultazione con il MM.

• Non disposto ad astenersi da esercizi fisici intensi (incluso il sollevamento pesi) per 48 ore prima dell'ammissione al sito di studio e per 48 ore prima di qualsiasi visita di follow-up.
• Tutto ciò che il PI ritiene possa mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante, impedire la completa partecipazione allo studio o compromettere l'interpretazione dei dati dello studio.

Criteri di esclusione (Parte B):

• Donne incinte o che pianificano una gravidanza durante il corso dello studio.
• Condizione medica fisica o psicologica sottostante che, a giudizio del PI o del designato, renderebbe improbabile che il partecipante rispetti il ​​protocollo o completi lo studio secondo il protocollo.
• Ha solo 1 rene o ha ricevuto un trapianto di rene.
• Anamnesi di tumore maligno, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, asportato più di 2 anni fa e della neoplasia intraepiteliale cervicale curata con successo più di 5 anni prima dello screening.
• Tutto ciò che il PI ritiene possa mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante, impedire la completa partecipazione allo studio o compromettere l'interpretazione dei dati dello studio.

Criteri di esclusione (Parte C):

• Donne in gravidanza, in allattamento o che pianificano una gravidanza durante il corso dello studio.
• Presenza di mutazioni genetiche potenzialmente confondenti (secondo la genotipizzazione effettuata da un laboratorio diagnostico accreditato NATA o equivalente) inclusa, ma non limitata a, la presenza di mutazioni PKD2, HFN1B, GANAB, IFT140 e/o DNAJB 11.

Nota: laddove la genotipizzazione non sia inclusa nell'anamnesi di un partecipante, la genotipizzazione può essere completata durante lo screening.

• Somministrazione di tolvaptan e/o metformina entro 30 giorni prima della prima somministrazione di IP.
• Condizione medica fisica o psicologica sottostante che, a giudizio del PI o del designato, renderebbe improbabile che il partecipante rispetti il ​​protocollo o completi lo studio secondo il protocollo.
• Qualsiasi patologia renale o sistemica diversa dall'ADPKD o qualsiasi altra condizione o terapia precedente che, a giudizio del PI o del designato, renderebbe il partecipante non idoneo a questo studio.
• Ha solo 1 rene o è stato sottoposto a trapianto di rene.
• Donazione di sangue o perdita di sangue significativa (> 500 ml) entro 30 giorni prima della prima somministrazione di IP.
• Donazione di plasma entro 7 giorni precedenti la prima somministrazione di IP.
• Hanno ricevuto in precedenza qualsiasi terapia cellulare, terapia genica o terapia RNA per qualsiasi condizione renale.
• Febbre (temperatura corporea >38°C) o infezione virale o batterica sintomatica nelle 2 settimane precedenti lo screening.
• Infezioni che richiedono antibiotici parenterali nei 6 mesi precedenti lo screening.
• Test positivo per l'anticorpo dell'epatite C (HCV), l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), l'anticorpo dell'HIV.
• Storia di infezioni potenzialmente letali (ad esempio, meningite).
• Vaccinazione con un vaccino vivo entro 4 settimane prima della prima somministrazione di IP.
• Scarso accesso venoso.
• Storia di gravi reazioni allergiche o anafilattiche o sensibilità all'IP o ai suoi costituenti.
• Anamnesi di tumore maligno, ad eccezione del cancro della pelle non melanoma, asportato più di 2 anni fa e della neoplasia intraepiteliale cervicale curata con successo più di 5 anni prima dello screening.
• Risultati ECG anormali allo screening considerati clinicamente significativi dal PI o dal designato.
• Risultati anormali dei segni vitali allo screening considerati clinicamente significativi dal PI o dal designato.

Nota: un partecipante iperteso è idoneo se segue un regime antipertensivo stabile per ≥ 28 giorni prima della prima somministrazione di IP e la pressione sanguigna è adeguatamente controllata (a discrezione del PI) prima della prima somministrazione di IP.

• Storia o presenza di una condizione associata a significativa immunosoppressione.
• Esposizione a qualsiasi farmaco che causa un'immunosoppressione significativa (comprese le terapie sperimentali come parte di uno studio clinico) entro 4 mesi o 5 emivite (a seconda di quale sia il periodo più lungo), prima dello screening.
• Anamnesi di livelli di magnesio e potassio nel sangue borderline o bassi e/o screening dei livelli di magnesio e potassio nel sangue entro il quartile inferiore dell'intervallo normale.

Nota: la ripetizione del test (ovvero 1 ripetizione per parametro) allo screening è accettabile per valori fuori range previa approvazione da parte del PI o della persona designata.

• Proteinuria > 500 milligrammi in 24 ore.
• Ematuria, proteinuria e/o anomalie urinarie allo screening ritenute di gravità moderata o superiore dal PI o dal designato.
• Complicazioni renali (ad esempio rottura di cisti o infezioni di cisti) entro 6 settimane prima della prima somministrazione di IP.
• Infezione attiva delle vie urinarie (cioè reni, vescica).
• Pannello di screening tossicologico positivo (test delle urine inclusa l'identificazione qualitativa di barbiturici, THC, anfetamine, benzodiazepine, oppiacei e cocaina) o test del respiro alcolico.
• Storia di abuso o dipendenza da sostanze o storia di uso ricreativo di droghe per via endovenosa negli ultimi 5 anni (tramite autodichiarazione).
• Consumo regolare di alcol definito come > 10 drink standard a settimana (dove 1 drink standard = 360 ml di birra, 45 ml di superalcolico al 40% o un bicchiere di vino da 150 ml) o > 4 drink standard in un singolo giorno.
• Riluttanza ad astenersi dall'alcol per 48 ore prima dell'ammissione al sito di studio e per 48 ore prima di qualsiasi visita di follow-up.
• Utilizzo di qualsiasi dispositivo medico sperimentale o farmaco sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite del farmaco sperimentale (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima della prima somministrazione di IP.
• Non disposto ad astenersi da esercizi fisici intensi (incluso il sollevamento pesi) per 48 ore prima dell'ammissione al sito di studio e per 48 ore prima di qualsiasi visita di follow-up.
• Tutto ciò che il PI ritiene possa mettere a repentaglio la sicurezza del partecipante, impedire la completa partecipazione allo studio o compromettere l'interpretazione dei dati dello studio.