Fase 1-undersøgelse til evaluering af sikkerheden og tolerabiliteten af ​​intravenøst ​​administreret PYC-003

Inklusionskriterier (del A):

• Efter PI'ers eller den udpegede persons skøn, i god generel sundhed, uden væsentlig sygehistorie og ingen klinisk signifikante abnormiteter ved fysisk undersøgelse ved screening og/eller før den første administration af IP
• BMI mellem ≥ 18,0 og ≤ 32,0 kg/m2 og vægt ≥ 50 kg
• Ikke-ryger og må ikke have brugt tobaksvarer inden for 2 måneder før screening.
• Kliniske laboratorieværdier inden for det normale område som specificeret af testlaboratoriet, medmindre det anses for ikke klinisk signifikant af PI eller den udpegede
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 90 ml/min/1,73 m2.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at bruge en acceptabel, yderst effektiv, dobbeltbarriere præventionsmetode fra starten af ​​screeningen til undersøgelsens afslutning.
• Mænd skal være kirurgisk sterile eller, hvis de er engageret i seksuelle forhold med en WOCBP, skal de acceptere at bruge en acceptabel, yderst effektiv, dobbeltbarriere præventionsmetode fra starten af ​​screeningen til undersøgelsens afslutning
• Kvinderne skal acceptere ikke at donere æg fra den første administration af IP, indtil undersøgelsen er afsluttet
• Mænd skal acceptere ikke at donere sæd fra den første administration af IP, indtil undersøgelsen er afsluttet
• Kan og er villig til at deltage i de nødvendige besøg på studiestedet
• Kunne og villige til at give skriftligt informeret samtykke efter undersøgelsens art er blevet forklaret og før påbegyndelse af eventuelle undersøgelsesprocedurer

Inklusionskriterier (del B):

• Mand eller kvinde i alderen 18 til 55 år (inklusive) på tidspunktet for informeret samtykke.
• Efter PI'ers eller den udpegede persons skøn, i god generel sundhed, uden væsentlig sygehistorie og ingen klinisk signifikante abnormiteter ved fysisk undersøgelse ved screening.
• BMI mellem ≥ 18,0 og ≤ 32,0 kg/m2 og vægt ≥ 50 kg.
• Kan og er villig til at deltage i de nødvendige besøg på studiestedet.
• Er i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke efter undersøgelsens art er blevet forklaret og forud for påbegyndelsen af ​​eventuelle undersøgelsesprocedurer.

Inklusionskriterier (del C):

• I alderen 18 til 55 år (inklusive) på tidspunktet for informeret samtykke.

• ADPKD-diagnose baseret på Ravine Pei-diagnosekriterier (Pei et al. 2009):

  1. Tilstedeværelse af ≥ 3 (ensidige eller bilaterale) nyrecyster for deltagere i alderen ≤ 39 år.
  2. Tilstedeværelse af ≥ 2 nyrecyster i hver nyre for deltagere i alderen 40 til 55 år (inklusive).
• ADPKD-diagnose som bekræftet af tilstedeværelsen af ​​genetiske mutationer forbundet med ADPKD (pr. genotypebestemmelse af en National Association of Testing Authorities [NATA] akkrediteret eller tilsvarende diagnostisk laboratorium) inklusive, men ikke begrænset til, tilstedeværelsen af ​​PKD1-mutation.

Bemærk: Hvor genotypebestemmelse ikke er inkluderet i sygehistorien for en deltager, kan genotypebestemmelse afsluttes ved screening.

• Klasse 1C, 1D eller 1E pr. Mayo Imaging-klassifikationssystem til forudsigelse af nyreudfald ved ADPKD (Irazabal et al. 2015) (baseret på tidligere magnetisk resonansbilleddannelse [MRI] eller computertomografi [CT]-scanning opnået > 6 måneder før screening, eller MR opnået under screening).
• BMI mellem ≥ 18,0 og ≤ 32,0 kg/m2 og vægt ≥ 50 kg.
• Ikke-ryger og må ikke have brugt tobaksvarer inden for 2 måneder før screening.
• Estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR) ≥ 30 og < 90 ml/min/1,73 m2

• Hæmatologi og serumkemi resultater ved screening, der opfylder følgende kriterier:

  1. Blodplader > 150 × 109/L.
  2. Samlet antal hvide blodlegemer > 3,0 × 109/L.
  3. Absolut neutrofiltal > 1,5 × 109/L.
  4. Hæmoglobin > 12 g/dL for kvinder og > 13,5 g/dL for mænd.
  5. Total og direkte bilirubin < 1,5 × ULN, medmindre forhøjet bilirubin er forbundet med en kendt godartet tilstand (f.eks. Gilberts syndrom).
  6. Alaninaminotransferase (ALT) < 1,5 × ULN.
  7. Aspartataminotransferase (AST) < 1,5 × ULN.
  8. Alkalisk fosfatase (ALP) < 1,5 × ULN.
  9. Gamma-glutamyltransferase < 2 × ULN. Bemærk: Screeninglaboratorietestning kan gentages én gang efter PI'en eller den udpegede persons skøn for at bekræfte resultater uden for området (eksklusive).
• WOCBP (se definition i afsnit 5.3) skal acceptere at bruge en acceptabel, yderst effektiv, dobbeltbarriere præventionsmetode fra starten af ​​screeningen til undersøgelsens afslutning. Acceptable præventionsmetoder er defineret i afsnit 5.4.4.1.

Bemærk: Kvinder med partnere af samme køn (afholdenhed fra penis-vaginalt samleje) eller som afholder sig fra heteroseksuelt samleje er ikke forpligtet til at bruge prævention, når dette er deres foretrukne og sædvanlige livsstil.

• Mænd skal være kirurgisk sterile (vasektomiseret i mindst 6 måneder før første administration af IP) eller, hvis de er involveret i seksuelle forhold med en WOCBP, skal de acceptere at bruge en acceptabel, yderst effektiv, dobbeltbarriere præventionsmetode fra starten af ​​screeningen indtil studiet er afsluttet. Acceptable præventionsmetoder er defineret i afsnit 5.4.4.1.
• Kvinderne skal acceptere ikke at donere æg fra den første administration af IP, indtil undersøgelsen er afsluttet.
• Mænd skal acceptere ikke at donere sæd fra den første administration af IP, indtil undersøgelsen er afsluttet.
• Kan og er villig til at deltage i de nødvendige besøg på studiestedet.
• Er i stand til og villig til at give skriftligt informeret samtykke efter undersøgelsens art er blevet forklaret og forud for påbegyndelsen af ​​eventuelle undersøgelsesprocedurer.

Eksklusionskriterier (del A):

• Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsen
• Underliggende fysisk eller psykologisk medicinsk tilstand, der efter PI'ers eller den udpegede persons mening ville gøre det usandsynligt, at deltageren ville overholde protokollen eller fuldføre undersøgelsen pr.
• Har kun 1 nyre eller har fået en nyretransplantation
• Bloddonation eller har betydeligt blodtab (> 500 ml) inden for 30 dage før den første administration af IP
• Plasmadonation inden for 7 dage før den første administration af IP
• Feber (kropstemperatur >38°C) eller symptomatisk viral eller bakteriel infektion inden for 2 uger før screening
• Infektioner, der kræver parenterale antibiotika inden for 6 måneder før screening
• Positiv test for hepatitis C-antistof (HCV), hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), HIV-antistof.
• Anamnese med livstruende infektion (f.eks. meningitis).
• Vaccination med en levende vaccine inden for 4 uger før den første administration af IP.
• Dårlig venøs adgang.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner eller følsomhed over for IP eller dets bestanddele.
• Anamnese med malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft, udskåret for mere end 2 år siden og cervikal intraepitelial neoplasi, der er blevet helbredt mere end 5 år før screening.
• Unormale EKG-fund ved screening, som af PI eller udpeget anses for at være klinisk signifikante.
• Anamnese eller tilstedeværelse af en tilstand forbundet med betydelig immunsuppression
• Eksponering for medicin, der forårsager betydelig immunsuppression (herunder eksperimentelle terapier som en del af et klinisk studie) inden for 4 måneder eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), før screening.
• ALP, AST og ALT >1,5 × ULN ved screening. Bemærk: Gentag test (dvs. 1 gentagelse pr. parameter) ved screening er acceptabelt for værdier uden for området efter godkendelse af PI eller udpeget.
• Anamnese med borderline til lavt magnesium- og kaliumniveau i blodet og/eller screening af magnesium- og kaliumniveauer i blodet inden for den nedre kvartil af normalområdet.

Bemærk: Gentagen testning (dvs. 1 gentagelse pr. parameter) ved screening er acceptabel for værdier uden for området efter godkendelse af den PI eller den godkendte udpegede.

• Aktiv infektion i urinvejene (dvs. nyre, blære).
• Positiv toksikologisk screeningpanel (urintest inklusive kvalitativ identifikation af barbiturater, tetrahydrocannabinol [THC], amfetaminer, benzodiazepiner, opiater og kokain) eller alkoholudåndingstest.
• Anamnese med stofmisbrug eller afhængighed eller historie med irrelevant stofbrug i løbet af de sidste 5 år (ved egenerklæring).
• Regelmæssigt alkoholforbrug, defineret som > 10 standarddrikke om ugen (hvor 1 standarddrik = 360 ml øl, 45 ml 40 % spiritus eller et 150 ml glas vin) eller > 4 standarddrikke på en enkelt dag.
• Uvillig til at afholde sig fra alkohol i 48 timer før optagelse på undersøgelsesstedet og i 48 timer før eventuelle opfølgende besøg.
• Brug af ethvert medicinsk udstyr eller forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet (alt efter hvad der er længst) før den første administration af IP.
• Brug af (eller forventet brug af) enhver receptpligtig medicin (bortset fra hormonel prævention; p-piller, langtidsvirkende implanterbare hormoner, injicerbare hormoner, en vaginal ring eller en intrauterin enhed [IUD]), håndkøbsmedicin, naturlægemidler , kosttilskud eller vitaminer) inden for 30 dage før den første administration af IP og i løbet af undersøgelsen uden forudgående godkendelse af PI og MM.

Bemærk: Paracetamol (dvs. 1 til 2 terapeutiske doser pr. uge [hvor 1 terapeutisk dosis er defineret som 1000 mg pr. 24 timer]) kan anvendes til mindre lidelser under undersøgelsen, efter PI's skøn uden forudgående konsultation med MM.

• Uvillig til at afholde sig fra anstrengende træning (herunder vægtløftning) i 48 timer før optagelse på undersøgelsesstedet og i 48 timer før eventuelle opfølgningsbesøg.
• Alt, hvad PI mener, vil bringe deltagerens sikkerhed i fare, forhindre fuldstændig deltagelse i undersøgelsen eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.

Eksklusionskriterier (del B):

• Kvinder, der er gravide eller planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsen.
• Underliggende fysisk eller psykologisk medicinsk tilstand, som efter PI'ers eller den udpegede persons mening ville gøre det usandsynligt, at deltageren ville overholde protokollen eller fuldføre undersøgelsen pr. protokol.
• Har kun 1 nyre eller har fået en nyretransplantation.
• Anamnese med malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft, udskåret for mere end 2 år siden og cervikal intraepitelial neoplasi, der er blevet helbredt mere end 5 år før screening.
• Alt, hvad PI mener, vil bringe deltagerens sikkerhed i fare, forhindre fuldstændig deltagelse i undersøgelsen eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.

Eksklusionskriterier (del C):

• Kvinder, der er gravide, ammer eller planlægger at blive gravide i løbet af undersøgelsen.
• Tilstedeværelse af potentielt forvirrende genetiske mutationer (pr. genotypebestemmelse af et NATA-akkrediteret eller tilsvarende diagnostisk laboratorium) inklusive, men ikke begrænset til, tilstedeværelsen af ​​PKD2-, HFN1B-, GANAB-, IFT140- og/eller DNAJB 11-mutationer.

Bemærk: Hvor genotypebestemmelse ikke er inkluderet i sygehistorien for en deltager, kan genotypebestemmelse afsluttes ved screening.

• Indgivelse af tolvaptan og/eller metformin inden for 30 dage før den første indgivelse af IP.
• Underliggende fysisk eller psykologisk medicinsk tilstand, som efter PI'ers eller den udpegede persons mening ville gøre det usandsynligt, at deltageren ville overholde protokollen eller fuldføre undersøgelsen pr. protokol.
• Enhver nyre- eller systemisk patologi bortset fra ADPKD eller enhver anden tilstand eller tidligere terapi, som efter PI'en eller den udpegede person ville gøre deltageren uegnet til denne undersøgelse.
• Har kun 1 nyre eller er en nyretransplantation.
• Bloddonation eller havde signifikant blodtab (> 500 ml) inden for 30 dage før den første administration af IP.
• Plasmadonation inden for 7 dage før den første administration af IP.
• Har modtaget nogen tidligere celleterapi, genterapi eller RNA-terapi for enhver nyrelidelse.
• Feber (kropstemperatur >38°C) eller symptomatisk viral eller bakteriel infektion inden for 2 uger før screening.
• Infektioner, der kræver parenterale antibiotika inden for 6 måneder før screening.
• Positiv test for hepatitis C-antistof (HCV), hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), HIV-antistof.
• Anamnese med livstruende infektion (f.eks. meningitis).
• Vaccination med en levende vaccine inden for 4 uger før den første administration af IP.
• Dårlig venøs adgang.
• Anamnese med alvorlige allergiske eller anafylaktiske reaktioner eller følsomhed over for IP eller dets bestanddele.
• Anamnese med malignitet, bortset fra ikke-melanom hudkræft, udskåret for mere end 2 år siden og cervikal intraepitelial neoplasi, der er blevet helbredt mere end 5 år før screening.
• Unormale EKG-fund ved screening, som af PI eller udpeget anses for at være klinisk signifikante.
• Unormale fund af vitale tegn ved screening, som af PI eller udpeget anses for at være klinisk signifikante.

Bemærk: En hypertensiv deltager er kvalificeret, hvis den er på et stabilt antihypertensivt regime i ≥ 28 dage før første administration af IP og blodtrykket er tilstrækkeligt kontrolleret (efter PI skøn) før første administration af IP.

• Anamnese eller tilstedeværelse af en tilstand forbundet med betydelig immunsuppression.
• Eksponering for medicin, der forårsager betydelig immunsuppression (herunder eksperimentelle terapier som en del af et klinisk studie) inden for 4 måneder eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst), før screening.
• Anamnese med borderline til lavt magnesium- og kaliumniveau i blodet og/eller screening af magnesium- og kaliumniveauer i blodet inden for den nedre kvartil af normalområdet.

Bemærk: Gentag test (dvs. 1 gentagelse pr. parameter) ved screening er acceptabelt for værdier uden for området efter godkendelse af PI eller udpeget.

• Proteinuri > 500 milligram pr. 24 timer.
• Hæmaturi, proteinuri og/eller urinabnormiteter ved screening vurderet af PI eller den udpegede til at være af moderat eller højere sværhedsgrad.
• Nyrekomplikationer (f.eks. cysteruptur eller cysteinfektioner) inden for 6 uger før første administration af IP.
• Aktiv infektion i urinvejene (dvs. nyre, blære).
• Positiv toksikologisk screeningpanel (urintest inklusive kvalitativ identifikation af barbiturater, THC, amfetaminer, benzodiazepiner, opiater og kokain) eller alkoholudåndingstest.
• Anamnese med stofmisbrug eller afhængighed eller historie med irrelevant stofbrug i løbet af de sidste 5 år (ved egenerklæring).
• Regelmæssigt alkoholforbrug defineret som > 10 standarddrikke om ugen (hvor 1 standarddrik = 360 ml øl, 45 ml 40 % spiritus eller et 150 ml glas vin) eller > 4 standarddrikke på en enkelt dag.
• Uvillig til at afholde sig fra alkohol i 48 timer før optagelse på undersøgelsesstedet og i 48 timer før eventuelle opfølgende besøg.
• Brug af ethvert medicinsk udstyr eller forsøgslægemiddel inden for 30 dage eller 5 halveringstider af forsøgslægemidlet (alt efter hvad der er længst) før den første administration af IP.
• Uvillig til at afholde sig fra anstrengende træning (herunder vægtløftning) i 48 timer før optagelse på undersøgelsesstedet og i 48 timer før eventuelle opfølgningsbesøg.
• Alt, hvad PI mener, vil bringe deltagerens sikkerhed i fare, forhindre fuldstændig deltagelse i undersøgelsen eller kompromittere fortolkningen af ​​undersøgelsesdata.