Исследование фазы 1 по оценке безопасности и переносимости внутривенного введения PYC-003

Критерии включения (Часть А):

• По усмотрению ИП или уполномоченного лица, при хорошем общем состоянии здоровья, без значимого медицинского анамнеза и без клинически значимых отклонений при физическом осмотре во время скрининга и/или перед первым введением ИП.
• ИМТ от ≥ 18,0 до ≤ 32,0 кг/м2 и вес ≥ 50 кг.
• Некурящий и не должен употреблять никакие табачные изделия в течение 2 месяцев до скрининга.
• Клинические лабораторные показатели находятся в пределах нормы, как указано испытательной лабораторией, за исключением случаев, когда ИП или уполномоченное лицо считают их клинически значимыми.
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 90 мл/мин/1,73 м2.
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться использовать приемлемый, высокоэффективный двойной барьерный метод контрацепции с начала скрининга до завершения исследования.
• Мужчины должны быть хирургически стерильны или, если они вступают в сексуальные отношения с WOCBP, должны согласиться использовать приемлемый, высокоэффективный метод двойного барьера контрацепции с начала скрининга до завершения исследования.
• Женщины должны согласиться не сдавать яйцеклетки с момента первого введения ИП до завершения исследования.
• Мужчины должны согласиться не сдавать сперму с момента первого введения ИП до завершения исследования.
• Способен и желает присутствовать при необходимых посещениях места проведения исследования
• Способен и готов предоставить письменное информированное согласие после объяснения характера исследования и до начала любых процедур исследования.

Критерии включения (Часть B):

• Мужчина или женщина в возрасте от 18 до 55 лет (включительно) на момент информированного согласия.
• По усмотрению ИП или уполномоченного лица, при хорошем общем состоянии здоровья, без серьезного анамнеза и без клинически значимых отклонений при физическом осмотре во время скрининга.
• ИМТ от ≥ 18,0 до ≤ 32,0 кг/м2 и вес ≥ 50 кг.
• Способен и желает присутствовать при необходимых посещениях места проведения исследования.
• Способен и готов предоставить письменное информированное согласие после объяснения характера исследования и до начала любых процедур исследования.

Критерии включения (Часть C):

• Возраст от 18 до 55 лет (включительно) на момент информированного согласия.

• Диагноз ADPKD основан на диагностических критериях Рэвина Пей (Pei et al. 2009):

  1. Наличие ≥ 3 (односторонних или двусторонних) кист почек у участников в возрасте ≤ 39 лет.
  2. Наличие ≥ 2 кист почек в каждой почке у участников в возрасте от 40 до 55 лет (включительно).
• Диагноз ADPKD подтверждается наличием генетических мутаций, связанных с ADPKD (по генотипированию, проведенному аккредитованной Национальной ассоциацией органов тестирования [NATA] или эквивалентной диагностической лабораторией), включая, помимо прочего, наличие мутации PKD1.

Примечание. Если генотипирование не включено в историю болезни участника, генотипирование может быть завершено во время скрининга.

• Класс 1C, 1D или 1E по системе классификации изображений Мейо для прогнозирования исходов почек при АДПБП (Иразабал и др., 2015) (на основе предшествующей магнитно-резонансной томографии [МРТ] или компьютерной томографии [КТ], полученной > 6 месяцев до скрининга, или МРТ, полученное во время скрининга).
• ИМТ от ≥ 18,0 до ≤ 32,0 кг/м2 и вес ≥ 50 кг.
• Некурящий и не должен употреблять никакие табачные изделия в течение 2 месяцев до скрининга.
• Расчетная скорость клубочковой фильтрации (рСКФ) ≥ 30 и < 90 мл/мин/1,73 м2

• Результаты гематологии и биохимии сыворотки при скрининге, соответствующие следующим критериям:

  1. Тромбоциты > 150 × 109/л.
  2. Общее количество лейкоцитов > 3,0 × 109/л.
  3. Абсолютное количество нейтрофилов > 1,5 × 109/л.
  4. Гемоглобин > 12 г/дл у женщин и > 13,5 г/дл у мужчин.
  5. Общий и прямой билирубин < 1,5 × ВГН, за исключением случаев, когда повышенный билирубин связан с известным доброкачественным состоянием (например, синдромом Жильбера).
  6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 1,5 × ВГН.
  7. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) < 1,5 × ВГН.
  8. Щелочная фосфатаза (ЩФ) < 1,5 × ВГН.
  9. Гамма-глутамилтрансфераза < 2 × ВГН. Примечание. Скрининговое лабораторное тестирование может быть повторено один раз по усмотрению ИП или уполномоченного лица для подтверждения результатов, выходящих за пределы диапазона (исключающих).
• WOCBP (см. определение в разделе 5.3) должна согласиться использовать приемлемый, высокоэффективный метод двойного барьера контрацепции с начала скрининга до завершения исследования. Допустимые методы контрацепции определены в разделе 5.4.4.1.

Примечание. Женщинам, имеющим однополых партнеров (воздержание от пенильно-вагинального полового акта) или воздерживающимся от гетеросексуальных половых актов, не требуется использовать противозачаточные средства, если это их предпочтительный и обычный образ жизни.

• Мужчины должны быть хирургически стерильны (вазэктомия в течение как минимум 6 месяцев до первого введения IP) или, если они вступают в сексуальные отношения с WOCBP, должны согласиться использовать приемлемый, высокоэффективный метод двойного барьера контрацепции с начала скрининга. до завершения учебы. Допустимые методы контрацепции определены в разделе 5.4.4.1.
• Женщины должны согласиться не сдавать яйцеклетки с момента первого введения ИП до завершения исследования.
• Мужчины должны согласиться не сдавать сперму с момента первого введения IP до завершения исследования.
• Способен и желает присутствовать при необходимых посещениях места проведения исследования.
• Способен и готов предоставить письменное информированное согласие после объяснения характера исследования и до начала любых процедур исследования.

Критерии исключения (Часть А):

• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть в ходе исследования.
• Основное физическое или психологическое состояние здоровья, которое, по мнению ИП или уполномоченного лица, делает участника маловероятным для соблюдения протокола или завершения исследования в соответствии с протоколом.
• Имеет только 1 почку или получил трансплантат почки
• Сдача крови или значительная кровопотеря (> 500 мл) в течение 30 дней до первого введения ИП.
• Донорство плазмы в течение 7 дней до первого введения IP.
• Лихорадка (температура тела >38°C) или симптоматическая вирусная или бактериальная инфекция в течение 2 недель до скрининга.
• Инфекции, требующие парентерального введения антибиотиков в течение 6 месяцев до скрининга.
• Положительный тест на антитела к гепатиту С (ВГС), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к ВИЧ.
• Опасные для жизни инфекции в анамнезе (например, менингит).
• Вакцинация живой вакциной в течение 4 недель до первого введения ИП.
• Плохой венозный доступ.
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции в анамнезе или чувствительность к IP или его компонентам.
• Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, удаленного более 2 лет назад, и цервикальной интраэпителиальной неоплазии, которая была успешно вылечена более чем за 5 лет до скрининга.
• Аномальные результаты ЭКГ при скрининге, которые ИП или уполномоченное лицо считают клинически значимыми.
• История или наличие состояния, связанного со значительной иммуносупрессией
• Воздействие любых препаратов, вызывающих значительную иммуносупрессию (включая экспериментальные методы лечения в рамках клинического исследования) в течение 4 месяцев или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
• ЩФ, АСТ и АЛТ >1,5 × ВГН при скрининге. Примечание. Повторное тестирование (т. е. 1 повтор для каждого параметра) при скрининге допускается в случае значений, выходящих за пределы диапазона, после одобрения ИП или уполномоченного лица.
• В анамнезе были пограничные низкие уровни магния и калия в крови и/или скрининговые уровни магния и калия в крови находились в пределах нижнего квартиля нормального диапазона.

Примечание. Повторное тестирование (т. е. 1 повтор для каждого параметра) при скрининге допускается для значений, выходящих за пределы диапазона, после одобрения ИП или уполномоченного лица.

• Активная инфекция мочевыводящих путей (т.е. почек, мочевого пузыря).
• Положительный результат токсикологического скрининга (анализ мочи, включая качественное определение барбитуратов, тетрагидроканнабинола [ТГК], амфетаминов, бензодиазепинов, опиатов и кокаина) или дыхательный тест на алкоголь.
• История злоупотребления психоактивными веществами или зависимости или история рекреационного употребления наркотиков внутривенно за последние 5 лет (по собственному заявлению).
• Регулярное употребление алкоголя определяется как > 10 стандартных порций алкоголя в неделю (где 1 стандартная порция = 360 мл пива, 45 мл 40% спирта или 150 мл бокала вина) или > 4 стандартных порций в любой день.
• Нежелание воздерживаться от алкоголя в течение 48 часов до поступления в место исследования и в течение 48 часов до любых последующих посещений.
• Использование любого исследуемого медицинского изделия или исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полураспада исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше) до первого введения IP.
• Использование (или предполагаемое использование) любых отпускаемых по рецепту лекарств (кроме гормональной контрацепции; пероральных противозачаточных таблеток, имплантируемых гормонов длительного действия, инъекционных гормонов, вагинального кольца или внутриматочной спирали [ВМС]), безрецептурных лекарств, растительных лекарственных средств. , добавки или витамины) в течение 30 дней до первого введения ИП и в ходе исследования без предварительного одобрения ИП и ММ.

Примечание. Парацетамол (т.е. от 1 до 2 терапевтических доз в неделю [где 1 терапевтическая доза определяется как 1000 мг в 24 часа]) может использоваться при легких недомоганиях во время исследования по усмотрению ИП без предварительной консультации с исследователем. ММ.

• Нежелание воздерживаться от напряженных физических упражнений (включая тяжелую атлетику) за 48 часов до поступления в исследовательский центр и за 48 часов до любых последующих посещений.
• Все, что, по мнению ИП, может поставить под угрозу безопасность участника, помешать полноценному участию в исследовании или поставить под угрозу интерпретацию данных исследования.

Критерии исключения (Часть B):

• Женщины, которые беременны или планируют забеременеть в ходе исследования.
• Основное физическое или психологическое состояние здоровья, которое, по мнению ИП или уполномоченного лица, делает маловероятным, что участник будет соблюдать протокол или завершить исследование согласно протоколу.
• Имеет только 1 почку или перенес трансплантацию почки.
• Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, удаленного более 2 лет назад, и цервикальной интраэпителиальной неоплазии, которая была успешно вылечена более чем за 5 лет до скрининга.
• Все, что, по мнению ИП, может поставить под угрозу безопасность участника, помешать полноценному участию в исследовании или поставить под угрозу интерпретацию данных исследования.

Критерии исключения (Часть C):

• Женщины, которые беременны, кормят грудью или планируют забеременеть во время исследования.
• Наличие потенциально искажающих генетических мутаций (при генотипировании, проведенном аккредитованной NATA или эквивалентной диагностической лабораторией), включая, помимо прочего, наличие мутаций PKD2, HFN1B, GANAB, IFT140 и/или DNAJB 11.

Примечание. Если генотипирование не включено в историю болезни участника, генотипирование может быть завершено во время скрининга.

• Прием толваптана и/или метформина в течение 30 дней до первого применения ИП.
• Основное физическое или психологическое состояние здоровья, которое, по мнению ИП или уполномоченного лица, делает маловероятным, что участник будет соблюдать протокол или завершить исследование согласно протоколу.
• Любая почечная или системная патология, кроме ADPKD, или любое другое состояние или предшествующая терапия, которая, по мнению ИП или уполномоченного лица, делает участника непригодным для участия в этом исследовании.
• Имеет только 1 почку или пересажена почка.
• Сдавали кровь или имели значительную кровопотерю (>500 мл) в течение 30 дней до первого введения ИП.
• Донорство плазмы в течение 7 дней до первого введения ИП.
• Ранее получали клеточную, генную терапию или РНК-терапию по поводу любого заболевания почек.
• Лихорадка (температура тела >38°C) или симптоматическая вирусная или бактериальная инфекция в течение 2 недель до скрининга.
• Инфекции, требующие парентерального введения антибиотиков в течение 6 месяцев до скрининга.
• Положительный тест на антитела к гепатиту С (ВГС), поверхностный антиген гепатита В (HBsAg), антитела к ВИЧ.
• Опасные для жизни инфекции в анамнезе (например, менингит).
• Вакцинация живой вакциной в течение 4 недель до первого введения ИП.
• Плохой венозный доступ.
• Тяжелые аллергические или анафилактические реакции в анамнезе или чувствительность к IP или его компонентам.
• Злокачественные новообразования в анамнезе, за исключением немеланомного рака кожи, удаленного более 2 лет назад, и цервикальной интраэпителиальной неоплазии, которая была успешно вылечена более чем за 5 лет до скрининга.
• Аномальные результаты ЭКГ при скрининге, которые ИП или уполномоченное лицо считают клинически значимыми.
• Отклонения от нормы показателей жизнедеятельности во время скрининга, которые ИП или уполномоченное лицо считают клинически значимыми.

Примечание. Участник с артериальной гипертензией имеет право на участие в программе, если он принимает стабильный антигипертензивный режим в течение ≥ 28 дней до первого введения IP и адекватно контролирует артериальное давление (по усмотрению ИП) до первого введения IP.

• История или наличие состояния, связанного со значительной иммуносупрессией.
• Воздействие любых препаратов, вызывающих значительную иммуносупрессию (включая экспериментальные методы лечения в рамках клинического исследования) в течение 4 месяцев или 5 периодов полураспада (в зависимости от того, что дольше) до скрининга.
• В анамнезе были пограничные низкие уровни магния и калия в крови и/или скрининговые уровни магния и калия в крови находились в пределах нижнего квартиля нормального диапазона.

Примечание. Повторное тестирование (т. е. 1 повтор для каждого параметра) при скрининге допускается в случае значений, выходящих за пределы диапазона, после одобрения ИП или уполномоченного лица.

• Протеинурия > 500 миллиграмм за 24 часа.
• Гематурия, протеинурия и/или нарушения мочеиспускания при скрининге, которые ИП или уполномоченное лицо считают средней или высокой степени тяжести.
• Почечные осложнения (например, разрыв кисты или инфекция кисты) в течение 6 недель до первого введения IP.
• Активная инфекция мочевыводящих путей (т.е. почек, мочевого пузыря).
• Положительный результат токсикологического скрининга (анализ мочи, включая качественное выявление барбитуратов, ТГК, амфетаминов, бензодиазепинов, опиатов и кокаина) или дыхательный тест на алкоголь.
• История злоупотребления психоактивными веществами или зависимости или история рекреационного употребления наркотиков внутривенно за последние 5 лет (по собственному заявлению).
• Регулярное употребление алкоголя определяется как > 10 стандартных порций алкоголя в неделю (где 1 стандартная порция = 360 мл пива, 45 мл 40% спирта или 150 мл бокала вина) или > 4 стандартных порций в любой день.
• Нежелание воздерживаться от алкоголя в течение 48 часов до поступления в место исследования и в течение 48 часов до любых последующих посещений.
• Использование любого исследуемого медицинского изделия или исследуемого препарата в течение 30 дней или 5 периодов полураспада исследуемого препарата (в зависимости от того, что дольше) до первого введения IP.
• Нежелание воздерживаться от напряженных физических упражнений (включая тяжелую атлетику) за 48 часов до поступления в исследовательский центр и за 48 часов до любых последующих посещений.
• Все, что, по мнению ИП, может поставить под угрозу безопасность участника, помешать полноценному участию в исследовании или поставить под угрозу интерпретацию данных исследования.