Badanie fazy 1 oceniające bezpieczeństwo i tolerancję podawanego dożylnie PYC-003

Kryteria włączenia (Część A):

• Według uznania PI lub osoby wyznaczonej, o dobrym ogólnym stanie zdrowia, bez istotnej historii medycznej i bez istotnych klinicznie nieprawidłowości w badaniu fizykalnym podczas badania przesiewowego i/lub przed pierwszym podaniem IP
• BMI od ≥ 18,0 do ≤ 32,0 kg/m2 i masa ciała ≥ 50 kg
• Osoba niepaląca i nie używająca żadnych wyrobów tytoniowych w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Kliniczne wartości laboratoryjne mieszczące się w normalnym zakresie określonym przez laboratorium badawcze, chyba że kierownik projektu lub osoba wyznaczona uzna to za nieistotne klinicznie
• Szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 90 ml/min/1,73 m2.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą zgodzić się na stosowanie akceptowalnej, wysoce skutecznej, dwubarierowej metody antykoncepcji od rozpoczęcia badania przesiewowego do zakończenia badania.
• Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie lub, jeśli utrzymują stosunki seksualne z WOCBP, muszą zgodzić się na stosowanie akceptowalnej, wysoce skutecznej, dwubarierowej metody antykoncepcji od rozpoczęcia badania przesiewowego do zakończenia badania
• Kobiety muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych od pierwszego podania IP do zakończenia badania
• Mężczyźni muszą zgodzić się, że nie będą dawcami nasienia od pierwszego podania IP do zakończenia badania
• Możliwość i chęć uczestniczenia w niezbędnych wizytach w miejscu badania
• Możliwość i chęć wyrażenia pisemnej świadomej zgody po wyjaśnieniu charakteru badania i przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych

Kryteria włączenia (Część B):

• Mężczyzna lub kobieta w wieku od 18 do 55 lat (włącznie) w momencie wyrażenia świadomej zgody.
• Według uznania kierownika badania lub wyznaczonej osoby, w dobrym ogólnym stanie zdrowia, bez istotnej historii medycznej i bez istotnych klinicznie nieprawidłowości w badaniu przedmiotowym podczas badania przesiewowego.
• BMI od ≥ 18,0 do ≤ 32,0 kg/m2 i masa ciała ≥ 50 kg.
• Możliwość i chęć uczestniczenia w niezbędnych wizytach w miejscu badania.
• Potrafi i chce wyrazić pisemną świadomą zgodę po wyjaśnieniu charakteru badania i przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.

Kryteria włączenia (część C):

• Wiek od 18 do 55 lat (włącznie) w momencie wyrażenia świadomej zgody.

• Rozpoznanie ADPKD na podstawie kryteriów diagnostycznych Ravine Pei (Pei i wsp. 2009):

  1. Obecność ≥ 3 (jednostronnych lub obustronnych) torbieli nerek u uczestników w wieku ≤ 39 lat.
  2. Obecność ≥ 2 torbieli nerkowych w każdej nerce u uczestników w wieku 40–55 lat (włącznie).
• Rozpoznanie ADPKD potwierdzone obecnością mutacji genetycznych związanych z ADPKD (na podstawie genotypowania przeprowadzonego przez akredytowane przez National Association of Testing Authorities [NATA] lub równoważne laboratorium diagnostyczne), w tym między innymi obecność mutacji PKD1.

Uwaga: Jeżeli genotypowanie nie jest uwzględnione w historii choroby uczestnika, genotypowanie można przeprowadzić podczas badania przesiewowego.

• Klasa 1C, 1D lub 1E według systemu klasyfikacji obrazowania Mayo do przewidywania wyników leczenia nerek w ADPKD (Irazabal i wsp. 2015) (na podstawie wcześniejszego obrazowania metodą rezonansu magnetycznego [MRI] lub tomografii komputerowej [CT] uzyskanego > 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, lub MRI uzyskany podczas badania przesiewowego).
• BMI od ≥ 18,0 do ≤ 32,0 kg/m2 i masa ciała ≥ 50 kg.
• Osoba niepaląca i nie używająca żadnych wyrobów tytoniowych w ciągu 2 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Szacunkowy współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 30 i < 90 ml/min/1,73 m2

• Wyniki hematologii i chemii surowicy w badaniach przesiewowych, które spełniają następujące kryteria:

  1. Płytki krwi > 150 × 109/l.
  2. Całkowita liczba białych krwinek > 3,0 × 109/l.
  3. Bezwzględna liczba neutrofilów > 1,5 × 109/l.
  4. Hemoglobina > 12 g/dl dla kobiet i > 13,5 g/dl dla mężczyzn.
  5. Stężenie bilirubiny całkowitej i bezpośredniej < 1,5 × GGN, chyba że podwyższone stężenie bilirubiny jest związane ze znaną chorobą łagodną (np. zespołem Gilberta).
  6. Aminotransferaza alaninowa (ALT) < 1,5 × GGN.
  7. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) < 1,5 × GGN.
  8. Fosfataza alkaliczna (ALP) < 1,5 × GGN.
  9. Transferaza gamma-glutamylowa < 2 × GGN. Uwaga: Przesiewowe badania laboratoryjne mogą zostać powtórzone jeden raz, według uznania kierownika badania lub wyznaczonej osoby, w celu potwierdzenia wyników wykraczających poza zakres (wykluczających).
• WOCBP (patrz definicja w Części 5.3) musi wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnej, wysoce skutecznej, dwubarierowej metody antykoncepcji od rozpoczęcia badań przesiewowych do zakończenia badania. Dopuszczalne metody antykoncepcji zdefiniowano w Rozdziale 5.4.4.1.

Uwaga: Kobiety posiadające partnerów tej samej płci (powstrzymujące się od stosunków prąciowo-pochwowych) lub powstrzymujące się od stosunków heteroseksualnych nie mają obowiązku stosowania antykoncepcji, jeśli jest to ich preferowany i zwykły styl życia.

• Mężczyźni muszą być sterylni chirurgicznie (poddani wazektomii przez co najmniej 6 miesięcy przed pierwszym podaniem IP) lub, jeśli utrzymują stosunki seksualne z WOCBP, muszą od początku badania przesiewowego zgodzić się na stosowanie akceptowalnej, wysoce skutecznej, dwubarierowej metody antykoncepcji aż do zakończenia studiów. Dopuszczalne metody antykoncepcji zdefiniowano w Rozdziale 5.4.4.1.
• Kobiety muszą wyrazić zgodę na nieoddawanie komórek jajowych od pierwszego podania IP do zakończenia badania.
• Mężczyźni muszą zgodzić się, że nie będą dawcami nasienia od pierwszego podania IP do zakończenia badania.
• Możliwość i chęć uczestniczenia w niezbędnych wizytach w miejscu badania.
• Potrafi i chce wyrazić pisemną świadomą zgodę po wyjaśnieniu charakteru badania i przed rozpoczęciem jakichkolwiek procedur badawczych.

Kryteria wykluczenia (Część A):

• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w trakcie badania
• Podstawowy stan zdrowia fizycznego lub psychicznego, który w opinii kierownika badania lub wyznaczonej osoby sprawi, że uczestnik nie zastosuje się do protokołu lub nie ukończy badania zgodnie z protokołem,
• Ma tylko jedną nerkę lub przeszedł przeszczep nerki
• Oddanie krwi lub znaczna utrata krwi (> 500 ml) w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem IP
• Oddanie osocza w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem IP
• Gorączka (temperatura ciała > 38°C) lub objawowa infekcja wirusowa lub bakteryjna w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym
• Zakażenia wymagające podawania antybiotyków pozajelitowo w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi HIV.
• Historia infekcji zagrażających życiu (np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych).
• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem IP.
• Zły dostęp żylny.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych lub wrażliwości na IP lub jego składniki.
• Historia nowotworu złośliwego, z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak, usuniętego ponad 2 lata temu i śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, która została skutecznie wyleczona ponad 5 lat przed badaniem przesiewowym.
• Nieprawidłowe wyniki EKG podczas badania przesiewowego, które kierownik projektu lub osoba wyznaczona uważa za istotne klinicznie.
• Historia lub obecność stanu związanego ze znaczną immunosupresją
• Narażenie na leki powodujące znaczną immunosupresję (w tym terapie eksperymentalne w ramach badania klinicznego) w ciągu 4 miesięcy lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym.
• ALP, AST i ALT > 1,5 × GGN w badaniu przesiewowym. Uwaga: Powtórzenie badania (tj. 1 powtórzenie na parametr) podczas badania przesiewowego jest dopuszczalne w przypadku wartości spoza zakresu po zatwierdzeniu przez kierownika badania lub osobę przez niego wyznaczoną.
• Historia granicznych lub niskich poziomów magnezu i potasu we krwi i/lub badanie przesiewowe poziomu magnezu i potasu we krwi w obrębie dolnego kwartyla prawidłowego zakresu.

Uwaga: Powtórzenie badania (tj. 1 powtórzenie na parametr) podczas kontroli przesiewowej jest dopuszczalne w przypadku wartości spoza zakresu po zatwierdzeniu przez kierownika projektu lub osobę przez niego wyznaczoną.

• Aktywna infekcja dróg moczowych (tj. nerek, pęcherza moczowego).
• Pozytywny wynik panelu przesiewowego toksykologicznego (badanie moczu obejmujące jakościową identyfikację barbituranów, tetrahydrokanabinolu [THC], amfetaminy, benzodiazepin, opiatów i kokainy) lub alkoholowy test oddechowy.
• Historia nadużywania lub uzależnienia od substancji psychoaktywnych lub historia rekreacyjnego zażywania narkotyków dożylnie w ciągu ostatnich 5 lat (wg własnego oświadczenia).
• Regularne spożycie alkoholu, definiowane jako > 10 standardowych drinków tygodniowo (gdzie 1 standardowy drink = 360 ml piwa, 45 ml 40% spirytusu lub 150 ml kieliszek wina) lub > 4 standardowe drinki w ciągu jednego dnia.
• Nie chce powstrzymywać się od alkoholu na 48 godzin przed przyjęciem do ośrodka badawczego i na 48 godzin przed wizytami kontrolnymi.
• Użycie dowolnego badanego wyrobu medycznego lub badanego leku w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania badanego leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszym podaniem IP.
• Używanie (lub przewidywane stosowanie) jakichkolwiek leków na receptę (innych niż antykoncepcja hormonalna, doustne pigułki antykoncepcyjne, długo działające hormony wszczepialne, hormony do wstrzykiwań, pierścień dopochwowy lub wkładka wewnątrzmaciczna [IUD]), leki dostępne bez recepty, leki ziołowe , suplementy lub witaminy) w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem IP i w trakcie badania bez uprzedniej zgody PI i MM.

Uwaga: W przypadku drobnych dolegliwości w trakcie badania można stosować paracetamol (tj. 1 do 2 dawek terapeutycznych na tydzień [gdzie 1 dawka terapeutyczna jest zdefiniowana jako 1000 mg na 24 godziny]), według uznania kierownika badania, bez wcześniejszej konsultacji z lekarzem MM.

• Nie chcą rezygnować z forsownych ćwiczeń (w tym podnoszenia ciężarów) na 48 godzin przed przyjęciem do ośrodka i na 48 godzin przed wizytami kontrolnymi.
• Wszystko, co zdaniem kierownika badania zagraża bezpieczeństwu uczestnika, uniemożliwia pełny udział w badaniu lub zagraża interpretacji danych badania.

Kryteria wykluczenia (Część B):

• Kobiety, które są w ciąży lub planują zajść w ciążę w trakcie badania.
• Podstawowy stan zdrowia fizycznego lub psychicznego, który w opinii kierownika badania lub wyznaczonej osoby może sprawić, że uczestnik nie zastosuje się do protokołu lub nie ukończy badania zgodnie z protokołem.
• Ma tylko jedną nerkę lub przeszedł przeszczep nerki.
• Historia nowotworu złośliwego, z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak, usuniętego ponad 2 lata temu i śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, która została skutecznie wyleczona ponad 5 lat przed badaniem przesiewowym.
• Wszystko, co zdaniem kierownika badania zagraża bezpieczeństwu uczestnika, uniemożliwia pełny udział w badaniu lub zagraża interpretacji danych badania.

Kryteria wykluczenia (część C):

• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajście w ciążę w trakcie badania.
• Obecność potencjalnie zakłócających mutacji genetycznych (według genotypowania przez akredytowane przez NATA lub równoważne laboratorium diagnostyczne), w tym między innymi obecność mutacji PKD2, HFN1B, GANAB, IFT140 i/lub DNAJB 11.

Uwaga: Jeżeli genotypowanie nie jest uwzględnione w historii choroby uczestnika, genotypowanie można przeprowadzić podczas badania przesiewowego.

• Podanie tolwaptanu i/lub metforminy w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem IP.
• Podstawowy stan zdrowia fizycznego lub psychicznego, który w opinii kierownika badania lub wyznaczonej osoby może sprawić, że uczestnik nie zastosuje się do protokołu lub nie ukończy badania zgodnie z protokołem.
• Jakakolwiek patologia nerek lub układu inna niż ADPKD lub jakikolwiek inny stan lub wcześniejsza terapia, która w opinii kierownika badania lub wyznaczonej osoby sprawiłaby, że uczestnik nie nadawałby się do tego badania.
• Ma tylko jedną nerkę lub jest po przeszczepieniu nerki.
• Oddanie krwi lub znaczna utrata krwi (> 500 ml) w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem IP.
• Oddanie osocza w ciągu 7 dni przed pierwszym podaniem IP.
• Czy otrzymywałeś wcześniej jakąkolwiek terapię komórkową, terapię genową lub terapię RNA z powodu jakiejkolwiek choroby nerek.
• Gorączka (temperatura ciała > 38°C) lub objawowa infekcja wirusowa lub bakteryjna w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
• Zakażenia wymagające podawania antybiotyków pozajelitowo w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym.
• Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi HIV.
• Historia infekcji zagrażających życiu (np. zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych).
• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 4 tygodni przed pierwszym podaniem IP.
• Zły dostęp żylny.
• Historia ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych lub wrażliwości na IP lub jego składniki.
• Historia nowotworu złośliwego, z wyjątkiem raka skóry innego niż czerniak, usuniętego ponad 2 lata temu i śródnabłonkowej neoplazji szyjki macicy, która została skutecznie wyleczona ponad 5 lat przed badaniem przesiewowym.
• Nieprawidłowe wyniki EKG podczas badania przesiewowego, które kierownik projektu lub osoba wyznaczona uważa za istotne klinicznie.
• Nieprawidłowe wyniki czynności życiowych podczas badania przesiewowego, które kierownik projektu lub osoba przez niego wyznaczona uważa za istotne klinicznie.

Uwaga: Do udziału w badaniu kwalifikuje się uczestnik z nadciśnieniem, jeśli stosuje stabilny schemat leczenia przeciwnadciśnieniowego przez ≥ 28 dni przed pierwszym podaniem IP, a ciśnienie krwi jest odpowiednio kontrolowane (według uznania PI) przed pierwszym podaniem IP.

• Historia lub obecność stanu związanego ze znaczną immunosupresją.
• Narażenie na leki powodujące znaczną immunosupresję (w tym terapie eksperymentalne w ramach badania klinicznego) w ciągu 4 miesięcy lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed badaniem przesiewowym.
• Historia granicznych lub niskich poziomów magnezu i potasu we krwi i/lub badanie przesiewowe poziomu magnezu i potasu we krwi w obrębie dolnego kwartyla prawidłowego zakresu.

Uwaga: Powtórzenie badania (tj. 1 powtórzenie na parametr) podczas badania przesiewowego jest dopuszczalne w przypadku wartości spoza zakresu po zatwierdzeniu przez kierownika badania lub osobę przez niego wyznaczoną.

• Białkomocz > 500 miligramów na 24 godziny.
• Krwiomocz, białkomocz i/lub nieprawidłowości w układzie moczowym podczas badania przesiewowego uznane przez kierownika badania lub osobę przez niego wyznaczoną za umiarkowane lub większe.
• Powikłania nerkowe (np. pęknięcie torbieli lub zakażenie torbieli) w ciągu 6 tygodni przed pierwszym podaniem IP.
• Aktywna infekcja dróg moczowych (tj. nerek, pęcherza moczowego).
• Pozytywny wynik panelu przesiewowego toksykologicznego (badanie moczu obejmujące jakościową identyfikację barbituranów, THC, amfetaminy, benzodiazepin, opiatów i kokainy) lub alkoholowy test oddechowy.
• Historia nadużywania lub uzależnienia od substancji psychoaktywnych lub historia rekreacyjnego zażywania narkotyków dożylnie w ciągu ostatnich 5 lat (wg własnego oświadczenia).
• Regularne spożycie alkoholu definiowane jako > 10 standardowych drinków tygodniowo (gdzie 1 standardowy drink = 360 ml piwa, 45 ml 40% spirytusu lub 150 ml kieliszek wina) lub > 4 standardowe drinki w ciągu jednego dnia.
• Nie chce powstrzymywać się od alkoholu na 48 godzin przed przyjęciem do ośrodka badawczego i na 48 godzin przed wizytami kontrolnymi.
• Użycie dowolnego badanego wyrobu medycznego lub badanego leku w ciągu 30 dni lub 5 okresów półtrwania badanego leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed pierwszym podaniem IP.
• Nie chcą rezygnować z forsownych ćwiczeń (w tym podnoszenia ciężarów) na 48 godzin przed przyjęciem do ośrodka i na 48 godzin przed wizytami kontrolnymi.
• Wszystko, co zdaniem kierownika badania zagraża bezpieczeństwu uczestnika, uniemożliwia pełny udział w badaniu lub zagraża interpretacji danych badania.