Estudio de fase 1 para evaluar la seguridad y tolerabilidad del PYC-003 administrado por vía intravenosa

Criterios de inclusión (Parte A):

• A discreción del IP o su designado, gozar de buena salud general, no tener antecedentes médicos importantes y no tener anomalías clínicamente significativas en el examen físico en la selección y/o antes de la primera administración de IP.
• IMC entre ≥ 18,0 y ≤ 32,0 kg/m2 y peso ≥ 50 kg
• No fumador y no debe haber consumido ningún producto de tabaco en los 2 meses anteriores a la evaluación.
• Valores de laboratorio clínico dentro del rango normal según lo especificado por el laboratorio de pruebas, a menos que el IP o su designado no lo consideren clínicamente significativo.
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 90 ml/min/1,73 m2.
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de doble barrera aceptable y altamente eficaz desde el inicio de la selección hasta la finalización del estudio.
• Los hombres deben ser quirúrgicamente estériles o, si mantienen relaciones sexuales con un WOCBP, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de doble barrera aceptable y altamente eficaz desde el inicio de la selección hasta la finalización del estudio.
• Las mujeres deben aceptar no donar óvulos desde la primera administración de IP hasta la finalización del estudio.
• Los hombres deben aceptar no donar esperma desde la primera administración de IP hasta la finalización del estudio.
• Capaz y dispuesto a asistir a las visitas necesarias al sitio del estudio.
• Capaz y dispuesto a brindar consentimiento informado por escrito después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes del comienzo de cualquier procedimiento del estudio.

Criterios de inclusión (Parte B):

• Hombre o mujer de 18 a 55 años (inclusive) al momento del consentimiento informado.
• A discreción del IP o su designado, gozar de buena salud general, sin antecedentes médicos importantes y sin anomalías clínicamente significativas en el examen físico en el momento de la selección.
• IMC entre ≥ 18,0 y ≤ 32,0 kg/m2 y peso ≥ 50 kg.
• Capaz y dispuesto a asistir a las visitas necesarias al sitio de estudio.
• Capaz y dispuesto a brindar consentimiento informado por escrito después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes del comienzo de cualquier procedimiento del estudio.

Criterios de inclusión (Parte C):

• Edad de 18 a 55 años (inclusive) al momento del consentimiento informado.

• Diagnóstico de PQRAD basado en los criterios de diagnóstico de Ravine Pei (Pei et al. 2009):

  1. Presencia de ≥ 3 quistes renales (unilaterales o bilaterales) para participantes de ≤ 39 años.
  2. Presencia de ≥ 2 quistes renales en cada riñón para participantes de 40 a 55 años (inclusive).
• Diagnóstico de ADPKD confirmado por la presencia de mutaciones genéticas asociadas con ADPKD (según genotipado realizado por un laboratorio de diagnóstico acreditado por la Asociación Nacional de Autoridades de Pruebas [NATA] o equivalente), incluida, entre otras, la presencia de la mutación PKD1.

Nota: Cuando el genotipado no esté incluido en el historial médico de un participante, el genotipado se podrá completar en la selección.

• Clase 1C, 1D o 1E según el Sistema de clasificación de imágenes de Mayo para predecir los resultados renales en la PQRAD (Irazabal et al. 2015) (basado en imágenes por resonancia magnética [IRM] o tomografía computarizada [TC] previas obtenidas > 6 meses antes de la selección, o resonancia magnética obtenida durante la selección).
• IMC entre ≥ 18,0 y ≤ 32,0 kg/m2 y peso ≥ 50 kg.
• No fumador y no debe haber consumido ningún producto de tabaco en los 2 meses anteriores a la evaluación.
• Tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 y < 90 ml/min/1,73 m2

• Resultados de hematología y química sérica en el cribado que cumplan con los siguientes criterios:

  1. Plaquetas > 150 × 109/L.
  2. Recuento total de glóbulos blancos > 3,0 × 109/L.
  3. Recuento absoluto de neutrófilos > 1,5 × 109/L.
  4. Hemoglobina > 12 g/dL para mujeres y > 13,5 g/dL para hombres.
  5. Bilirrubina total y directa <1,5 × LSN, a menos que la bilirrubina elevada esté asociada con una afección benigna conocida (p. ej., síndrome de Gilbert).
  6. Alanina aminotransferasa (ALT) <1,5 × LSN.
  7. Aspartato aminotransferasa (AST) <1,5 × LSN.
  8. Fosfatasa alcalina (ALP) <1,5 × LSN.
  9. Gamma-glutamil transferasa < 2 × LSN. Nota: Las pruebas de laboratorio de detección pueden repetirse una vez a discreción del IP o su designado para confirmar resultados fuera de rango (excluyentes).
• WOCBP (consulte la definición en la Sección 5.3) debe aceptar utilizar un método anticonceptivo de doble barrera aceptable y altamente eficaz desde el inicio de la selección hasta la finalización del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables se definen en la Sección 5.4.4.1.

Nota: Las mujeres con parejas del mismo sexo (abstinencia de relaciones sexuales pene-vaginales) o que se abstienen de relaciones heterosexuales no están obligadas a utilizar anticonceptivos cuando este sea su estilo de vida preferido y habitual.

• Los hombres deben ser quirúrgicamente estériles (vasectomizados durante al menos 6 meses antes de la primera administración de IP) o, si mantienen relaciones sexuales con un WOCBP, deben aceptar utilizar un método anticonceptivo de doble barrera aceptable y altamente eficaz desde el inicio de la selección. hasta la finalización del estudio. Los métodos anticonceptivos aceptables se definen en la Sección 5.4.4.1.
• Las mujeres deben aceptar no donar óvulos desde la primera administración de IP hasta la finalización del estudio.
• Los hombres deben aceptar no donar esperma desde la primera administración de IP hasta la finalización del estudio.
• Capaz y dispuesto a asistir a las visitas necesarias al sitio de estudio.
• Capaz y dispuesto a brindar consentimiento informado por escrito después de que se haya explicado la naturaleza del estudio y antes del comienzo de cualquier procedimiento del estudio.

Criterios de exclusión (Parte A):

• Mujeres que están embarazadas, amamantando o planean quedar embarazadas durante el curso del estudio.
• Condición médica física o psicológica subyacente que, en opinión del IP o su designado, haría que sea poco probable que el participante cumpla con el protocolo o complete el estudio según el protocolo.
• Tiene solo 1 riñón o ha recibido un trasplante de riñón
• Donación de sangre o pérdida significativa de sangre (> 500 ml) dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de IP
• Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de IP
• Fiebre (temperatura corporal >38°C) o infección viral o bacteriana sintomática dentro de las 2 semanas previas a la selección
• Infecciones que requieren antibióticos parenterales dentro de los 6 meses previos al cribado.
• Prueba positiva para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y anticuerpos contra el VIH.
• Historial de infección potencialmente mortal (p. ej., meningitis).
• Vacunación con una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de IP.
• Mal acceso venoso.
• Historia de reacciones alérgicas o anafilácticas graves, o sensibilidad al IP o sus componentes.
• Antecedentes de malignidad, excepto cáncer de piel no melanoma, extirpado hace más de 2 años y neoplasia intraepitelial cervical que se haya curado con éxito más de 5 años antes de la selección.
• Hallazgos anormales del ECG en la selección que el IP o su designado consideren clínicamente significativos.
• Historia o presencia de una condición asociada con inmunosupresión significativa.
• Exposición a cualquier medicamento que cause inmunosupresión significativa (incluidas terapias experimentales como parte de un estudio clínico) dentro de los 4 meses o 5 semividas (lo que sea más largo), antes de la selección.
• ALP, AST y ALT >1,5 × LSN en el momento de la selección. Nota: Repetir la prueba (es decir, 1 repetición por parámetro) en la selección es aceptable para valores fuera de rango luego de la aprobación del IP o la persona designada.
• Historial de niveles de magnesio y potasio en sangre que van desde límites bajos a bajos y/o pruebas de detección de niveles de magnesio y potasio en sangre dentro del cuartil inferior del rango normal.

Nota: Es aceptable repetir la prueba (es decir, 1 repetición por parámetro) en la selección para valores fuera de rango luego de la aprobación del IP o la persona designada.

• Infección activa del tracto urinario (es decir, riñón, vejiga).
• Panel de detección de toxicología positiva (análisis de orina que incluye identificación cualitativa de barbitúricos, tetrahidrocannabinol [THC], anfetaminas, benzodiazepinas, opiáceos y cocaína) o prueba de alcoholemia.
• Historial de abuso o dependencia de sustancias o historial de uso recreativo de drogas intravenosas durante los últimos 5 años (por autodeclaración).
• Consumo regular de alcohol, definido como > 10 tragos estándar por semana (donde 1 trago estándar = 360 ml de cerveza, 45 ml de licor al 40 % o una copa de vino de 150 ml) o > 4 tragos estándar en un solo día.
• No estar dispuesto a abstenerse de consumir alcohol durante las 48 horas anteriores a la admisión al sitio del estudio y durante las 48 horas anteriores a cualquier visita de seguimiento.
• Uso de cualquier dispositivo médico en investigación o fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco en investigación (lo que sea más largo) antes de la primera administración de IP.
• Uso de (o uso anticipado de) cualquier medicamento recetado (que no sea anticonceptivo hormonal; píldoras anticonceptivas orales, hormonas implantables de acción prolongada, hormonas inyectables, un anillo vaginal o un dispositivo intrauterino [DIU]), medicamentos de venta libre, remedios a base de hierbas. , suplementos o vitaminas) dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de IP y durante el transcurso del estudio sin la aprobación previa del IP y MM.

Nota: Se puede usar paracetamol (es decir, 1 a 2 dosis terapéuticas por semana [donde 1 dosis terapéutica se define como 1000 mg por 24 horas]) para dolencias menores durante el estudio, a discreción del IP, sin consulta previa con el MM.

• No estar dispuesto a abstenerse de realizar ejercicios extenuantes (incluido el levantamiento de pesas) durante las 48 horas anteriores a la admisión al sitio del estudio y durante las 48 horas anteriores a cualquier visita de seguimiento.
• Cualquier cosa que el IP considere que pondría en peligro la seguridad del participante, impediría la participación completa en el estudio o comprometería la interpretación de los datos del estudio.

Criterios de exclusión (Parte B):

• Mujeres que estén embarazadas o planeen quedar embarazadas durante el transcurso del estudio.
• Condición médica física o psicológica subyacente que, en opinión del IP o su designado, haría que sea poco probable que el participante cumpla con el protocolo o complete el estudio según el protocolo.
• Tiene solo 1 riñón o ha recibido un trasplante de riñón.
• Antecedentes de malignidad, excepto cáncer de piel no melanoma, extirpado hace más de 2 años y neoplasia intraepitelial cervical que se haya curado con éxito más de 5 años antes de la selección.
• Cualquier cosa que el IP considere que pondría en peligro la seguridad del participante, impediría la participación completa en el estudio o comprometería la interpretación de los datos del estudio.

Criterios de exclusión (Parte C):

• Mujeres que estén embarazadas, amamantando o que planeen quedar embarazadas durante el transcurso del estudio.
• Presencia de mutaciones genéticas potencialmente confusas (según genotipado realizado por un laboratorio de diagnóstico acreditado por NATA o equivalente), incluida, entre otras, la presencia de mutaciones PKD2, HFN1B, GANAB, IFT140 y/o DNAJB 11.

Nota: Cuando el genotipado no esté incluido en el historial médico de un participante, el genotipado se podrá completar en la selección.

• Administración de tolvaptán y/o metformina dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de IP.
• Condición médica física o psicológica subyacente que, en opinión del IP o su designado, haría que sea poco probable que el participante cumpla con el protocolo o complete el estudio según el protocolo.
• Cualquier patología renal o sistémica distinta de la PQRAD o cualquier otra afección o terapia previa que, en opinión del IP o su designado, haría que el participante no fuera apto para este estudio.
• Tiene solo 1 riñón o es un trasplante de riñón.
• Donación de sangre o pérdida significativa de sangre (> 500 ml) dentro de los 30 días anteriores a la primera administración de IP.
• Donación de plasma dentro de los 7 días anteriores a la primera administración de IP.
• Haber recibido alguna terapia celular, terapia génica o terapia de ARN previamente para cualquier afección renal.
• Fiebre (temperatura corporal >38°C) o infección viral o bacteriana sintomática dentro de las 2 semanas previas a la selección.
• Infecciones que requieran antibióticos parenterales dentro de los 6 meses anteriores a la selección.
• Prueba positiva para anticuerpos contra la hepatitis C (VHC), antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) y anticuerpos contra el VIH.
• Historial de infección potencialmente mortal (p. ej., meningitis).
• Vacunación con una vacuna viva dentro de las 4 semanas anteriores a la primera administración de IP.
• Mal acceso venoso.
• Historia de reacciones alérgicas o anafilácticas graves, o sensibilidad al IP o sus componentes.
• Antecedentes de malignidad, excepto cáncer de piel no melanoma, extirpado hace más de 2 años y neoplasia intraepitelial cervical que se haya curado con éxito más de 5 años antes de la selección.
• Hallazgos anormales del ECG en la selección que el IP o su designado consideren clínicamente significativos.
• Hallazgos anormales de signos vitales en la selección que el IP o su designado consideren clínicamente significativos.

Nota: Un participante hipertenso es elegible si sigue un régimen antihipertensivo estable durante ≥ 28 días antes de la primera administración de IP y la presión arterial está adecuadamente controlada (según el criterio de IP) antes de la primera administración de IP.

• Historia o presencia de una condición asociada con inmunosupresión significativa.
• Exposición a cualquier medicamento que cause inmunosupresión significativa (incluidas terapias experimentales como parte de un estudio clínico) dentro de los 4 meses o 5 semividas (lo que sea más largo), antes de la selección.
• Historial de niveles de magnesio y potasio en sangre que van desde límites bajos a bajos y/o pruebas de detección de niveles de magnesio y potasio en sangre dentro del cuartil inferior del rango normal.

Nota: Repetir la prueba (es decir, 1 repetición por parámetro) en la selección es aceptable para valores fuera de rango luego de la aprobación del IP o la persona designada.

• Proteinuria > 500 miligramos cada 24 horas.
• Hematuria, proteinuria y/o anomalías urinarias en la selección que el IP o su designado consideren de gravedad moderada o superior.
• Complicaciones renales (p. ej., rotura de quistes o infecciones de quistes) dentro de las 6 semanas anteriores a la primera administración de IP.
• Infección activa del tracto urinario (es decir, riñón, vejiga).
• Panel de detección de toxicología positiva (análisis de orina que incluye identificación cualitativa de barbitúricos, THC, anfetaminas, benzodiacepinas, opiáceos y cocaína) o prueba de alcoholemia.
• Historial de abuso o dependencia de sustancias o historial de uso recreativo de drogas intravenosas durante los últimos 5 años (por autodeclaración).
• El consumo regular de alcohol se define como > 10 tragos estándar por semana (donde 1 trago estándar = 360 ml de cerveza, 45 ml de licor al 40 % o una copa de vino de 150 ml) o > 4 tragos estándar en un solo día.
• No estar dispuesto a abstenerse de consumir alcohol durante las 48 horas anteriores a la admisión al sitio del estudio y durante las 48 horas anteriores a cualquier visita de seguimiento.
• Uso de cualquier dispositivo médico en investigación o fármaco en investigación dentro de los 30 días o 5 semividas del fármaco en investigación (lo que sea más largo) antes de la primera administración de IP.
• No estar dispuesto a abstenerse de realizar ejercicios extenuantes (incluido el levantamiento de pesas) durante las 48 horas anteriores a la admisión al sitio del estudio y durante las 48 horas anteriores a cualquier visita de seguimiento.
• Cualquier cosa que el IP considere que pondría en peligro la seguridad del participante, impediría la participación completa en el estudio o comprometería la interpretación de los datos del estudio.