Studie fáze 1 k vyhodnocení bezpečnosti a snášenlivosti intravenózně podaného PYC-003

Kritéria zahrnutí (část A):

• Podle uvážení PI nebo určené osoby, v dobrém celkovém zdravotním stavu, bez významné anamnézy a bez klinicky významných abnormalit při fyzikálním vyšetření při screeningu a/nebo před prvním podáním IP
• BMI mezi ≥ 18,0 a ≤ 32,0 kg/m2 a hmotnost ≥ 50 kg
• Nekuřák a nesmí požít žádné tabákové výrobky 2 měsíce před Screeningem.
• Klinické laboratorní hodnoty v normálním rozmezí stanoveném testovací laboratoří, pokud to PI nebo pověřená osoba nepovažuje za klinicky významné
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 90 ml/min/1,73 m2.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s používáním přijatelné, vysoce účinné, dvoubariérové ​​metody antikoncepce od začátku screeningu až do ukončení studie.
• Muži musí být chirurgicky sterilní nebo, pokud mají sexuální styk s WOCBP, musí souhlasit s použitím přijatelné, vysoce účinné, dvoubariérové ​​metody antikoncepce od začátku screeningu až do ukončení studie
• Ženy musí souhlasit, že nebudou darovat vajíčka od prvního podání IP až do ukončení studie
• Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma od prvního podání IP až do dokončení studie
• Schopnost a ochotu zúčastnit se nezbytných návštěv na místě studia
• Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas poté, co byla vysvětlena povaha studie a před zahájením jakýchkoli studijních postupů

Kritéria zahrnutí (část B):

• Muž nebo žena ve věku 18 až 55 let (včetně) v době informovaného souhlasu.
• Podle uvážení PI nebo určené osoby, v dobrém celkovém zdravotním stavu, bez významné anamnézy a bez klinicky významných abnormalit při fyzikálním vyšetření při screeningu.
• BMI mezi ≥ 18,0 a ≤ 32,0 kg/m2 a hmotnost ≥ 50 kg.
• Schopnost a ochotu zúčastnit se nezbytných návštěv v místě studia.
• Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas poté, co byla vysvětlena povaha studie a před zahájením jakýchkoli studijních postupů.

Kritéria zahrnutí (část C):

• Věk 18 až 55 let (včetně) v době informovaného souhlasu.

• Diagnóza ADPKD založená na diagnostických kritériích Ravine Pei (Pei et al. 2009):

  1. Přítomnost ≥ 3 (jednostranných nebo bilaterálních) cyst ledvin u účastníků ve věku ≤ 39 let.
  2. Přítomnost ≥ 2 renálních cyst v každé ledvině u účastníků ve věku 40 až 55 let (včetně).
• Diagnóza ADPKD potvrzená přítomností genetických mutací spojených s ADPKD (podle genotypizace provedené Národní asociací testovacích úřadů [NATA] akreditovanou nebo ekvivalentní diagnostickou laboratoří), včetně, ale bez omezení, přítomnosti mutace PKD1.

Poznámka: Pokud není genotypizace zahrnuta v anamnéze účastníka, může být genotypizace dokončena při screeningu.

• Třída 1C, 1D nebo 1E podle klasifikačního systému Mayo Imaging pro predikci ledvinových výsledků u ADPKD (Irazabal et al. 2015) (na základě předchozího zobrazení magnetickou rezonancí [MRI] nebo počítačové tomografie [CT] získané > 6 měsíců před screeningem, nebo MRI získané během screeningu).
• BMI mezi ≥ 18,0 a ≤ 32,0 kg/m2 a hmotnost ≥ 50 kg.
• Nekuřák a nesmí požít žádné tabákové výrobky 2 měsíce před Screeningem.
• Odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) ≥ 30 a < 90 ml/min/1,73 m2

• Výsledky hematologie a chemie séra při screeningu, které splňují následující kritéria:

  1. Krevní destičky > 150 × 109/l.
  2. Celkový počet bílých krvinek > 3,0 × 109/l.
  3. Absolutní počet neutrofilů > 1,5 × 109/l.
  4. Hemoglobin > 12 g/dl pro ženy a > 13,5 g/dl pro muže.
  5. Celkový a přímý bilirubin < 1,5 × ULN, pokud zvýšený bilirubin není spojen se známým benigním stavem (např. Gilbertův syndrom).
  6. Alaninaminotransferáza (ALT) < 1,5 × ULN.
  7. Aspartátaminotransferáza (AST) < 1,5 × ULN.
  8. Alkalická fosfatáza (ALP) < 1,5 × ULN.
  9. Gama-glutamyltransferáza < 2 × ULN. Poznámka: Screeningové laboratorní testování lze podle uvážení PI nebo pověřené osoby jednou zopakovat, aby se potvrdily výsledky mimo rozsah (vylučující).
• WOCBP (viz definice v části 5.3) musí souhlasit s použitím přijatelné, vysoce účinné, dvoubariérové ​​metody antikoncepce od začátku screeningu až do ukončení studie. Přijatelné metody antikoncepce jsou definovány v části 5.4.4.1.

Poznámka: Ženy s partnery stejného pohlaví (abstinence od penilně-vaginálního styku) nebo ženy, které abstinují od heterosexuálního styku, nemusí používat antikoncepci, pokud je to jejich preferovaný a obvyklý způsob života.

• Muži musí být chirurgicky sterilní (vasektomie alespoň 6 měsíců před prvním podáním IP) nebo, pokud mají sexuální styk s WOCBP, musí souhlasit s použitím přijatelné, vysoce účinné, dvoubariérové ​​metody antikoncepce od začátku screeningu. do ukončení studia. Přijatelné metody antikoncepce jsou definovány v části 5.4.4.1.
• Ženy musí souhlasit, že nebudou darovat vajíčka od prvního podání IP až do ukončení studie.
• Muži musí souhlasit s tím, že nebudou darovat sperma od prvního podání IP až do dokončení studie.
• Schopnost a ochotu zúčastnit se nezbytných návštěv v místě studia.
• Schopný a ochotný poskytnout písemný informovaný souhlas poté, co byla vysvětlena povaha studie a před zahájením jakýchkoli studijních postupů.

Kritéria vyloučení (část A):

• Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět v průběhu studie
• Základní fyzický nebo psychologický zdravotní stav, který by podle názoru hlavního výzkumníka nebo pověřené osoby způsobil, že je nepravděpodobné, že by účastník dodržel protokol nebo dokončil studii podle protokolu
• Má pouze 1 ledvinu nebo má transplantovanou ledvinu
• Darování krve nebo významné ztráty krve (> 500 ml) během 30 dnů před prvním podáním IP
• Darování plazmy do 7 dnů před prvním podáním IP
• Horečka (tělesná teplota >38°C) nebo symptomatická virová nebo bakteriální infekce během 2 týdnů před screeningem
• Infekce vyžadující parenterální antibiotika během 6 měsíců před screeningem
• Pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C (HCV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti HIV.
• Život ohrožující infekce v anamnéze (např. meningitida).
• Očkování živou vakcínou do 4 týdnů před prvním podáním IP.
• Špatný žilní přístup.
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce v anamnéze nebo citlivost na IP nebo jeho složky.
• Malignita v anamnéze, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, excidované před více než 2 lety a cervikální intraepiteliální neoplazie, která byla úspěšně vyléčena více než 5 let před Screeningem.
• Abnormální nálezy EKG při screeningu, které považuje PI nebo pověřená osoba za klinicky významné.
• Anamnéza nebo přítomnost stavu spojeného s významnou imunosupresí
• Expozice jakýmkoli lékům, které způsobují významnou imunosupresi (včetně experimentálních terapií v rámci klinické studie) během 4 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší), před screeningem.
• ALP, AST a ALT >1,5 × ULN při screeningu. Poznámka: Opakované testování (tj. 1 opakování na parametr) při screeningu je přijatelné pro hodnoty mimo rozsah po schválení PI nebo pověřenou osobou.
• Anamnéza hraničních až nízkých hladin hořčíku a draslíku v krvi a/nebo Screening hladin hořčíku a draslíku v krvi v dolním kvartilu normálního rozmezí.

Poznámka: Opakované testování (tj. 1 opakování na parametr) při screeningu je přijatelné pro hodnoty mimo rozsah po schválení PI nebo pověřenou osobou.

• Aktivní infekce močových cest (tj. ledvin, močového měchýře).
• Panel pozitivního toxikologického screeningu (test moči včetně kvalitativní identifikace barbiturátů, tetrahydrokanabinolu [THC], amfetaminů, benzodiazepinů, opiátů a kokainu) nebo dechový test na alkohol.
• Anamnéza zneužívání návykových látek nebo závislosti nebo historie rekreačního IV užívání drog za posledních 5 let (na základě vlastního prohlášení).
• Pravidelná konzumace alkoholu, definovaná jako > 10 standardních nápojů za týden (kde 1 standardní nápoj = 360 ml piva, 45 ml 40% lihoviny nebo 150 ml sklenice vína) nebo > 4 standardní nápoje v kterýkoli den.
• Neochota zdržet se alkoholu po dobu 48 hodin před přijetím na místo studie a po dobu 48 hodin před jakýmikoli následnými návštěvami.
• Použití jakéhokoli hodnoceného zdravotnického prostředku nebo hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů testovaného léku (podle toho, co je delší) před prvním podáním IP.
• Užívání (nebo předpokládané užívání) jakýchkoli léků na předpis (jiných než hormonální antikoncepce; perorální antikoncepční pilulky, dlouhodobě působící implantabilní hormony, injekční hormony, vaginální kroužek nebo nitroděložní tělísko [IUD]), volně prodejné léky, bylinné přípravky , doplňky nebo vitamíny) do 30 dnů před prvním podáním IP a v průběhu studie bez předchozího schválení PI a MM.

Poznámka: Paracetamol (tj. 1 až 2 terapeutické dávky týdně [kde 1 terapeutická dávka je definována jako 1 000 mg za 24 hodin]) lze během studie podle uvážení PI použít u menších onemocnění bez předchozí konzultace s lékařem. MM.

• Neochota zdržet se namáhavého cvičení (včetně vzpírání) po dobu 48 hodin před přijetím na místo studie a po dobu 48 hodin před jakýmikoli následnými návštěvami.
• Cokoli, co PI zvažuje, by ohrozilo bezpečnost účastníka, zabránilo úplné účasti ve studii nebo ohrozilo interpretaci dat studie.

Kritéria vyloučení (část B):

• Ženy, které jsou těhotné nebo plánují otěhotnět v průběhu studie.
• Základní fyzický nebo psychologický zdravotní stav, který by podle názoru PI nebo pověřené osoby způsobil, že je nepravděpodobné, že by účastník dodržel protokol nebo dokončil studii podle protokolu.
• Má pouze 1 ledvinu nebo má transplantovanou ledvinu.
• Malignita v anamnéze, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, excidované před více než 2 lety a cervikální intraepiteliální neoplazie, která byla úspěšně vyléčena více než 5 let před Screeningem.
• Cokoli, co PI zvažuje, by ohrozilo bezpečnost účastníka, zabránilo úplné účasti ve studii nebo ohrozilo interpretaci dat studie.

Kritéria vyloučení (část C):

• Ženy, které jsou těhotné, kojí nebo plánují otěhotnět v průběhu studie.
• Přítomnost potenciálně matoucích genetických mutací (na genotypizaci akreditovanou nebo ekvivalentní diagnostickou laboratoří NATA), včetně, ale bez omezení, přítomnosti mutací PKD2, HFN1B, GANAB, IFT140 a/nebo DNAJB 11.

Poznámka: Pokud není genotypizace zahrnuta v anamnéze účastníka, může být genotypizace dokončena při screeningu.

• Podávání tolvaptanu a/nebo metforminu do 30 dnů před prvním podáním IP.
• Základní fyzický nebo psychologický zdravotní stav, který by podle názoru PI nebo pověřené osoby způsobil, že je nepravděpodobné, že by účastník dodržel protokol nebo dokončil studii podle protokolu.
• Jakákoli renální nebo systémová patologie jiná než ADPKD nebo jakýkoli jiný stav nebo předchozí terapie, která by podle názoru PI nebo navržené osoby způsobila, že by účastník nebyl vhodný pro tuto studii.
• Má pouze 1 ledvinu nebo má transplantovanou ledvinu.
• Daroval krev nebo měl významnou ztrátu krve (> 500 ml) během 30 dnů před prvním podáním IP.
• Darování plazmy do 7 dnů před prvním podáním IP.
• Podstoupili jakoukoli předchozí buněčnou terapii, genovou terapii nebo terapii RNA pro jakékoli onemocnění ledvin.
• Horečka (tělesná teplota >38°C) nebo symptomatická virová nebo bakteriální infekce během 2 týdnů před screeningem.
• Infekce vyžadující parenterální antibiotika během 6 měsíců před screeningem.
• Pozitivní test na protilátky proti hepatitidě C (HCV), povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti HIV.
• Život ohrožující infekce v anamnéze (např. meningitida).
• Očkování živou vakcínou do 4 týdnů před prvním podáním IP.
• Špatný žilní přístup.
• Závažné alergické nebo anafylaktické reakce v anamnéze nebo citlivost na IP nebo jeho složky.
• Malignita v anamnéze, s výjimkou nemelanomové rakoviny kůže, excidované před více než 2 lety a cervikální intraepiteliální neoplazie, která byla úspěšně vyléčena více než 5 let před Screeningem.
• Abnormální nálezy EKG při screeningu, které považuje PI nebo pověřená osoba za klinicky významné.
• Abnormální nálezy vitálních funkcí při screeningu, které PI nebo určená osoba považují za klinicky významné.

Poznámka: Účastník s hypertenzí je způsobilý, pokud je na stabilním antihypertenzním režimu po dobu ≥ 28 dnů před prvním podáním IP a pokud je krevní tlak adekvátně kontrolován (podle uvážení PI) před prvním podáním IP.

• Anamnéza nebo přítomnost stavu spojeného s významnou imunosupresí.
• Expozice jakýmkoli lékům, které způsobují významnou imunosupresi (včetně experimentálních terapií v rámci klinické studie) během 4 měsíců nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší), před screeningem.
• Anamnéza hraničních až nízkých hladin hořčíku a draslíku v krvi a/nebo Screening hladin hořčíku a draslíku v krvi v dolním kvartilu normálního rozmezí.

Poznámka: Opakované testování (tj. 1 opakování na parametr) při screeningu je přijatelné pro hodnoty mimo rozsah po schválení PI nebo pověřenou osobou.

• Proteinurie > 500 miligramů za 24 hodin.
• Hematurie, proteinurie a/nebo abnormality moči při screeningu, které PI nebo určená osoba považují za středně závažné nebo vyšší.
• Renální komplikace (např. ruptura cysty nebo infekce cysty) během 6 týdnů před prvním podáním IP.
• Aktivní infekce močových cest (tj. ledvin, močového měchýře).
• Panel pozitivního toxikologického screeningu (test moči včetně kvalitativní identifikace barbiturátů, THC, amfetaminů, benzodiazepinů, opiátů a kokainu) nebo dechový test na alkohol.
• Anamnéza zneužívání návykových látek nebo závislosti nebo historie rekreačního IV užívání drog za posledních 5 let (na základě vlastního prohlášení).
• Pravidelná konzumace alkoholu je definována jako > 10 standardních nápojů za týden (kde 1 standardní nápoj = 360 ml piva, 45 ml 40% lihoviny nebo 150 ml sklenice vína) nebo > 4 standardní nápoje v kterýkoli den.
• Neochota zdržet se alkoholu po dobu 48 hodin před přijetím na místo studie a po dobu 48 hodin před jakýmikoli následnými návštěvami.
• Použití jakéhokoli hodnoceného zdravotnického prostředku nebo hodnoceného léku během 30 dnů nebo 5 poločasů testovaného léku (podle toho, co je delší) před prvním podáním IP.
• Neochota zdržet se namáhavého cvičení (včetně vzpírání) po dobu 48 hodin před přijetím na místo studie a po dobu 48 hodin před jakýmikoli následnými návštěvami.
• Cokoli, co PI zvažuje, by ohrozilo bezpečnost účastníka, zabránilo úplné účasti ve studii nebo ohrozilo interpretaci dat studie.